(Pielikums MK 16.11.2010. noteikumu Nr.1052 redakcijā, kas grozīta ar MK 28.12.2010. noteikumiem Nr.1233)

VETERINĀRO ZĀĻU REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBA
MARKETING AUTHORIZATION OF VETERINARY MEDICINAL PRODUCT

Rīga/Rīga

Piezīme. Dokumenta rekvizītus "paraksts" un "Z.v." neaizpilda, ja elektroniskais dokuments ir sagatavots atbilstoši normatīvajiem aktiem par elektronisko dokumentu noformēšanu.

(Pielikums MK 15.09.2009. noteikumu Nr.1061 redakcijā, kas grozīta ar MK 28.12.2010. noteikumiem Nr.1233)

1. Veterināro zāļu reģistrācijas iesniegumā:

1.1. veterinārās zāles identificē pēc nosaukuma un aktīvās vielas nosaukuma kopā ar stiprumu, zāļu formu, ievadīšanas ceļu un metodi (saskaņā ar šo noteikumu 13.6.apakšpunktu) un gatavā produkta izskata aprakstu, tai skaitā iepakojumu, marķējumu un lietošanas instrukciju (saskaņā ar šo noteikumu 13.13., 13.14.apakšpunktu un 17.punktu);

1.2. norāda iesnieguma iesniedzēja nosaukumu un adresi, veterināro zāļu ražotāja nosaukumu un adresi, objektus, kas iesaistīti dažādos ražošanas, testēšanas un izlaides posmos, gatavā produkta ražotāju un aktīvās vielas ražotāju, importētāja nosaukumu un adresi (ja ir);

1.3. precīzi norāda to dokumentu skaitu un nosaukumus, ko iesniedz kopā ar iesniegumu, kā arī informāciju par iesniegtajiem veterināro zāļu paraugiem;

1.4. pievieno dokumentu, kas apliecina, ka ražotājs ir saņēmis speciālo atļauju (licenci) attiecīgo veterināro zāļu ražošanai saskaņā ar veterināro zāļu ražošanu reglamentējošo normatīvo aktu prasībām;

1.5. pievieno informāciju ar to valstu sarakstu, kurās ir piešķirta speciālā atļauja (licence) attiecīgo veterināro zāļu ražošanai;

1.6. pievieno veterināro zāļu aprakstu kopijas saskaņā ar šo noteikumu 35.punktā minētajām prasībām. Aprakstu kopijas ir apstiprinājušas iesaistīto valstu attiecīgās kompetentās iestādes;

1.7. pievieno informāciju ar to valstu sarakstu, kurās iesniegts vai atteikts reģistrācijas iesniegums.

2. Iesnieguma iesniedzējs iesniedz veterināro zāļu aprakstu, kas sagatavots saskaņā ar šo noteikumu 35.punktā minētajām prasībām, un primārā iepakojuma un sekundārā iepakojuma marķējuma maketu kopā ar lietošanas instrukciju, ja tāda nepieciešama, kas sagatavoti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par veterināro zāļu marķēšanas, izplatīšanas un kontroles kārtību. Iesnieguma iesniedzējs norāda vienu vai vairākus veterināro zāļu gatavos tirdzniecības paraugus vai maketus, kuros ir informācija vismaz vienā no Eiropas Savienības oficiālajām valodām. Maketus var iesniegt drukātā formā vai elektroniski, ja Pārtikas un veterinārais dienests ir iepriekš devis piekrišanu.

3. Detalizēto kopsavilkumu (turpmāk – kopsavilkums) noformē atbilstoši šo noteikumu 13., 15. un 17.punktā minētajām prasībām. Kopsavilkumā norāda:

3.1. farmaceitisko (fizikāli ķīmisko, bioloģisko vai mikrobioloģisko), drošuma un atliekvielu noteikšanas pētījumu un pārbaužu rezultātus;

3.2. pirmsklīnisko un klīnisko pētījumu rezultātus;

3.3. veterināro zāļu iespējamā videi radītā riska novērtējuma testu rezultātus.

4. Kopsavilkumu sagatavo, ievērojot šādas prasības:

4.1. ņem vērā iesnieguma iesniegšanas laikā pieejamos zinātniskos datus;

4.2. kopsavilkumā norāda un novērtē dažādas pārbaudes, testus un pētījumus, kas pamato reģistrācijas apliecībai pievienoto dokumentāciju;

4.3. kopsavilkumā iekļauj un apraksta jautājumus, kas attiecas uz veterināro zāļu kvalitātes, drošuma un iedarbīguma novērtējumu;

4.4. sniedz sīki izstrādātus iesniegto pārbaužu, testu un pētījumu rezultātus un precīzas bibliogrāfiskas atsauces;

4.5. būtiskos kopsavilkuma datus apkopo pielikumā, ja iespējams, tabulas vai grafiskā veidā;

4.6. kopsavilkumā un tā pielikumos iekļauj precīzas savstarpējas norādes uz reģistrācijas iesniegumam pievienoto dokumentāciju.

5. Kopsavilkumā pievieno informāciju par eksperta izglītību, apmācību un darba pieredzi, kā arī atspoguļo eksperta un iesnieguma iesniedzēja profesionālās saistības. Kopsavilkumu datē un paraksta eksperts.

6. Ja reģistrējamo veterināro zāļu sastāvā iekļautā aktīvā viela ir iekļauta arī cilvēkiem paredzētajās zālēs, kas reģistrētas saskaņā Ministru kabineta 2006.gada 9.maija noteikumiem Nr.376 “Zāļu reģistrēšanas kārtība” (turpmāk – noteikumi Nr.376), šā pielikuma 3.punktā minēto kopsavilkumu var aizstāt ar attiecīgās aktīvās vielas vispārējo kvalitātes kopsavilkumu, kas sniegts saskaņā ar noteikumu Nr.376 3.pielikuma 2.moduļa 14.punktu.

7. Ja Pārtikas un veterinārais dienests ir publiski paziņojis, ka gatavā produkta ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko vai mikrobioloģisko informāciju var iekļaut dokumentācijā tikai kopējā tehniskā dokumenta formā (CDT), kopsavilkumu par farmaceitisko testu rezultātiem iesniedz vispārējā kvalitātes kopsavilkuma veidā.

8. Vispārējo kvalitātes kopsavilkumu bez iepriekšējas Pārtikas un veterinārā dienesta piekrišanas var izmantot iesniegumam par veterinārajām zālēm konkrētai dzīvnieku sugai vai par indikācijām, kas skar mazu tirgus daļu (vienai dzīvnieku sugai, retām diagnozēm, retu veterinārmedicīnisku manipulāciju veikšanai).

9. Informācija un dokumenti, ko pievieno iesniegumam par veterināro zāļu reģistrācijas apliecības saņemšanu atbilstoši šo noteikumu 13.10.apakšpunktam, ir šādi:

9.1. informācija par aktīvās vielas farmaceitiskajiem (fizikāli ķīmiskie, bioloģiskie vai mikrobioloģiskie) datiem, kā arī informācija par gatavo veterināro zāļu ražošanas procesu, aprakstu un īpašībām, kvalitātes kontroles procedūrām un prasībām, stabilitāti, kā arī veterināro zāļu sastāva aprakstu, izstrādi un izskatu;

9.2. izstrādātas testu procedūras, kas atbilst izejvielu un galaproduktu kvalitātes analīzes un kontroles prasībām, ņemot vērā attiecīgajiem procesiem noteiktās vadlīnijas un prasības. Uzrāda apstiprināšanas (turpmāk – validācijas) pētījumu rezultātus;

9.3. detalizēti un precīzi testu procedūru apraksti, lai tos var atkārtot kontroles testos, ko veic pēc Pārtikas un veterinārā dienesta pieprasījuma. Detalizēti speciālās aparatūras un iekārtu apraksti, ko var izmantot testos (ja iespējams, pievienojot diagrammas);

9.4. informācija par laboratorijas reaģentu formulām, kuras papildina ar pagatavošanas metodi (ja nepieciešams);

9.5. procedūras aprakstu aizstāj ar detalizētu atsauci uz attiecīgo farmakopeju, ja testa procedūras ir iekļautas Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās. Testos galvenokārt izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu. Ja izmanto citus references preparātus un standartus, tos identificē un sīki apraksta;

9.6. ķīmiskā, farmaceitiskā, bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija, kas sniegta saskaņā ar noteikumu Nr.376 3.pielikuma 3.moduļa (19., 20., 21., 22. un 23.punkts) nosacījumiem. Šo informāciju var aizstāt ar attiecīgiem dokumentiem, kas saistīti ar reģistrējamām veterinārajām zālēm, ja reģistrējamās veterinārajās zālēs iekļautā aktīvā viela izmantota arī cilvēkiem paredzētajās zālēs, kas reģistrētas saskaņā ar noteikumos Nr.376 minētajām prasībām;

9.7. dokumentācija par aktīvās vielas vai gatavo veterināro zāļu ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko vai mikrobioloģisko informāciju, ko iekļauj kopējā tehniskā dokumenta formā, ja Pārtikas un veterinārais dienests publiski paziņojis, ka tas ir atļauts. Kopējo tehnisko dokumentu bez Pārtikas un veterinārā dienesta iepriekšējas piekrišanas var izmantot iesniegumam par veterinārajām zālēm konkrētai dzīvnieku sugai vai indikācijām, kas skar mazu tirgus daļu (vienai dzīvnieku sugai, retām diagnozēm, retu veterinārmedicīnisku manipulāciju veikšanai).

10. Šā pielikuma 9.punktā minētās informācijas un dokumentu izstrādē ņem vērā Eiropas Farmakopejas vispārīgās monogrāfijas un nodaļas vai, ja tas nav iespējams, piemēro dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfijas.

11. Veterināro zāļu sastāvdaļu (komponentu) kvalitatīvās informācijas jēdziens ietver šādu informāciju:

11.1. par aktīvo vielu;

11.2. par palīgvielu sastāvdaļām neatkarīgi no to veida un lietotā daudzuma, ieskaitot krāsvielas, konservantus, papildvielas, stabilizatorus, biezinātājus, emulgatorus, garšas un aromātiskās vielas;

11.3. datus par zāļu ārējā apvalka (kapsulu, želatīna kapsulu) sastāvdaļām, ko paredzēts caur gremošanas traktu vai citādi ievadīt dzīvniekiem;

11.4. datus par zāļu primāro iepakojumu un, ja nepieciešams, par sekundāro iepakojumu. Dati par iepakojuma noslēgšanas (aizvēršanas) veidu, kā arī par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm.

12. Vispārpieņemtā terminoloģija ir terminoloģija, ko lieto, aprakstot veterināro zāļu sastāvdaļas neatkarīgi no šo noteikumu 13.3.apakšpunktā minēto nosacījumu piemērošanas:

12.1. sastāvdaļām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tādas nav, dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, izmanto farmakopejas monogrāfijā lietoto galveno nosaukumu, norādot atsauci uz attiecīgo farmakopeju;

12.2. sastāvdaļām, kas nav ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, norāda Pasaules Veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu, kam atļauts pievienot citu nepatentētu nosaukumu, vai, ja tāda nav, norāda precīzu zinātnisko nosaukumu. Sastāvdaļas, kam nav piešķirts starptautiskais nepatentētais nosaukums vai zinātniskais nosaukums, apraksta, izklāstot, kā un no kādām sastāvdaļām tās ir pagatavotas, attiecīgi papildinot ar citām svarīgām ziņām;

12.3. krāsvielas apzīmē ar E kodu, kas tām piešķirts saskaņā ar normatīvajiem aktiem par obligātajām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām un pārtikas produktiem, kuros izmantotas pārtikas piedevas.

13. Lai sniegtu informāciju par veterināro zāļu sastāvā iekļauto aktīvo vielu kvantitatīvo sastāvu, zāļu formai nosaka katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu devas, masas vai tilpuma vienībā.

14. Bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, ko nevar noteikt ķīmiski. Ja Pasaules Veselības organizācija ir noteikusi starptautisku bioloģiskās aktivitātes vienību, lieto šo vienību.

15. Ja nav noteikta starptautiska bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielas aktivitāti, attiecīgajā gadījumā izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.

16. Ja iespējams, norāda bioloģisko aktivitāti masas vai tilpuma vienībā un šādu papildinformāciju:

16.1. vienas devas veterinārajām zālēm – aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības vienas devas iepakojumā (konteinerā), ja nepieciešams, ņemot vērā zāļu lietošanas apjomu pēc sagatavošanas lietošanai;

16.2. veterinārajām zālēm, ko ievada pilienos, – aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības, kas ir vienā pilienā vai tādā pilienu skaitā, kurš atbilst 1 ml vai 1 g preparāta;

16.3. sīrupiem, emulsijām, granulu preparātiem un citām zāļu formām, kas ievadāmas mērāmos daudzumos, – aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienības noteiktā zāļu daudzumā.

17. Aktīvās vielas, kas ir savienojumu vai atvasinājumu veidā, apraksta kvantitatīvi attiecībā uz to kopējo masu un, ja nepieciešams vai tas ir lietderīgi, – attiecībā uz molekulas aktīvā elementa vai elementu masu.

18. Ja veterinārās zāles satur aktīvo vielu, uz ko visās dalībvalstīs pirmo reizi attiecas reģistrācijas apliecības iesniegums, šīs aktīvās vielas (sāls vai hidrāta) kvantitātes paziņojumu sistemātiski izsaka molekulas aktīvā elementa vai elementu masas veidā. Visām vēlāk reģistrējamām veterinārajām zālēm dalībvalstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā.

19. Zāļu formas izstrādes gaitā:

19.1. sniedz skaidrojumu par veterināro zāļu sastāva izvēli, sastāvdaļām, primāro iepakojumu, iespējamo turpmāko iepakojumu, sekundāro iepakojumu, ja tāds ir, kā arī par palīgvielu paredzēto funkciju galaproduktā un par galaprodukta ražošanas metodi. Skaidrojumu pamato ar zinātniskiem datiem par zāļu formas izstrādi;

19.2. nosaka devas palielinājumu, to pamatojot;

19.3. pierāda, ka veterināro zāļu mikrobioloģiskās īpašības (mikrobiolo­ģiskā tīrība un pretmikrobu aktivitāte) un lietošanas instrukcija atbilst veterināro zāļu paredzētajam lietojumam, kas aprakstīts reģistrācijas apliecībai pievienotajā dokumentācijā.

20. Norāda katra ražotāja un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā uzņēmuma nosaukumu, adresi un atbildību.

21. Reģistrācijas apliecības iesniegumam pievieno ražošanas metodes aprakstu, ko saskaņā ar šo noteikumu 13.4.apakš­punktu sagatavo tā, lai sniegtu atbilstošu kopsavilkumu par ražošanas procesu. Ražošanas metodes aprakstā iekļauj:

21.1. ražošanas posmu uzskaitījumu, lai varētu novērtēt, vai zāļu formas izgatavošanā izmantotās ražošanas darbības izraisa negatīvas pārmaiņas zāļu sastāvdaļās;

21.2. pilnīgu informāciju par piesardzības pasākumiem, ko veic, lai nodrošinātu galaprodukta viendabīgumu, ja ražošanas process ir nepārtraukts;

21.3. faktisko ražošanas formulu, kurā norāda:

21.3.1. ražošanā lietoto vielu kvantitatīvo informāciju. Palīgvielu daudzu­mu atļauts norādīt aptuveni, ciktāl tas nepieciešams zāļu formas aprakstam;

21.3.2. vielas, kas ražošanas gaitā var izzust;

21.3.3. devas palielinājuma pamatojumu;

21.4. pārskatu par ražošanas posmiem, kuros ņem paraugus kontrolei ražošanas laikā, un piemērojamos limitus (daudzumus), ja citi dati iesniegumam pievienotajos dokumentos liecina, ka minētās pārbaudes ir nepieciešamas galaprodukta kvalitātes kontrolei;

21.5. eksperimentālu pētījumu aprakstu, ar ko validē ražošanas procesu, un, ja nepieciešams, procesa validācijas shēmu sērijas apjomu ražošanai;

21.6. datu aprakstu par sterilizācijas metodi vai izmantotajām aseptikas procedūrām steriliem produktiem, kuru sterilizācijai izmantota farmakopejā nenoteikta standarta sterilizēšanas metode.

22. Izejvielas ir veterināro zāļu un – attiecīgajā gadījumā – veterināro zāļu primārā iepakojuma (trauka) komponenti, tai skaitā noslēgšanas (aizvēršanas) veids, kā minēts šā pielikuma 11.punktā.

23. Izejvielu kontroles dokumentācijā iekļauj specifikācijas un informāciju par visām izejvielu sērijām veiktajiem kvalitātes kontroles testiem.

24. Reģistrācijas apliecības iesniegumā norāda regulāros testus, ko veic katrai izejvielu sērijai. Ja izejvielu sērijai lieto testus, kas nav minēti attiecīgajā farmakopejā, testu lietojumu pamato, sniedzot pierādījumus, ka izejvielas atbilst attiecīgās farmakopejas kvalitātes prasībām.

25. Ja Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izsniedzis izejvielas, aktīvās vielas vai palīgvielas atbilstības sertifikātu, sertifikātā ir atsauce uz attiecīgo Eiropas Farmakopejas monogrāfiju.

26. Ja ir atsauce uz šā pielikuma 25.punktā minēto atbilstības sertifikātu, veterināro zāļu ražotājs iesnieguma iesniedzējam sniedz rakstisku apliecinājumu, ka attiecīgo zāļu ražošanas process nav mainīts kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta atbilstības sertifikāta izsniegšanas.

27. Lai apliecinātu atbilstību noteiktajai specifikācijai, iesniedz izejvielu analīzes sertifikātu.

28. Aktīvās vielas kontroles laikā norāda katra ražotāja un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā uzņēmuma (objekta) nosaukumu, adresi un atbildību.

29. Aktīvās vielas ražotājs vai iesnieguma iesniedzējs var vienoties, ka plaši aprakstītās aktīvās vielas informāciju aktīvās vielas ražotājs iesniedz tieši Pārtikas un veterinārajā dienestā atsevišķa dokumenta veidā kā aktīvās vielas pamatlietu, kurā iekļauj šādu informāciju:

29.1. ražošanas procesa sīku aprakstu;

29.2. ražošanas procesa kvalitātes kontroles aprakstu;

29.3. procesa validācijas aprakstu.

30. Ja izstrādā aktīvās vielas pamatlietu, ražotājs:

30.1. sniedz iesnieguma iesniedzējam visus datus, kas nepieciešami, uzņemoties atbildību par veterinārajām zālēm;

30.2. rakstiski apliecina iesnieguma iesniedzējam, ka ražotājs nodrošina visu sēriju atbilstību paraugam un bez iesnieguma iesniedzēja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas;

30.3. dokumentus un informāciju, kas apliecina šā pielikuma 30.2.apakš­punktā minētās izmaiņas, iesniedz Pārtikas un veterinārajā dienestā, kā arī iesnieguma iesniedzējam, ciktāl tas skar iesniedzēja aktīvās vielas pamatlietas daļu.

31. Ja aktīvās vielas atbilstības sertifikāts nav pieejams, iesnieguma iesniedzējs vai ražotājs sniedz informāciju par ražošanas metodi, kvalitātes kontroli un piemaisījumiem, kā arī liecību par vielas molekulāro struktūru, ņemot vērā šādus nosacījumus:

31.1. informācijā par ražošanas procesu iekļauj aktīvās vielas ražošanas procesa aprakstu, kurā ataino iesnieguma iesniedzēja iesaisti aktīvās vielas ražošanā. Uzskaita visus aktīvās vielas ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto ražošanas procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli, kā arī informāciju, kas apliecina, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem;

31.2. informācijā par kvalitātes kontroli iekļauj katrā no kritiskajiem ražošanas posmiem veiktos testus (arī apstiprināšanas kritērijus), informāciju par starpproduktu kvalitāti un kontroli un informāciju par procesa validācijas un (vai) novērtēšanas pētījumiem. Ja nepieciešams, informācija satur arī validācijas datus par lietoto aktīvās vielas analīzes metodi;

31.3. informācijā par piemaisījumiem norāda (indicē) paredzamos piemaisījumus, arī piemaisījumu līmeni un īpatnības, kā arī – attiecīgajos gadījumos – informāciju par šo piemaisījumu drošumu;

31.4. biotehnoloģisko veterināro zāļu molekulārās struktūras liecībā iekļauj shematisku aminoskābju secību un relatīvo molekulāro masu.

32. Farmakopejās norādītās aktīvās vielas kontroli veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

32.1. piemēro Eiropas Farmakopejas vispārīgās un speciālās monogrāfijas aktīvajām vielām, kas minētas Eiropas Farmakopejā;

32.2. komponentus, kas atbilst Eiropas Farmakopejas prasībām vai dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju prasībām, uzskata par atbilstīgiem, ja tie atbilst šo noteikumu 13.9.apakšpunktā minētajām prasībām. Šajā gadījumā analīzes metožu un procedūru aprakstus katrā iedaļā aizstāj ar atbilstošu atsauci uz konkrēto farmakopeju;

32.3. ja specifikācija Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās ir nepietiekama, lai nodrošinātu aktīvās vielas kvalitāti, Pārtikas un veterinārais dienests iesnieguma iesniedzējam pieprasa atbilstīgākas specifikācijas un detalizētus specifisku piemaisījumu ierobežojumus (limitus) ar validētām testēšanas procedūrām. Pārtikas un veterinārais dienests informē iestādes, kas ir atbildīgas par attiecīgo farmakopeju. Reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm sīku informāciju par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām;

32.4. ja Eiropas Farmakopejā trūkst monogrāfijas par aktīvo vielu, bet šī aktīvā viela ir aprakstīta dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, atļauts izmantot dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfiju;

32.5. ja aktīvā viela nav aprakstīta Eiropas Farmakopejas monogrāfijā un dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfijās, atļauts izmantot trešās valsts farmakopejas monogrāfiju, ja tiek apliecināta šīs monogrāfijas atbilstība. Iesnieguma iesniedzējs iesniedz attiecīgās monogrāfijas kopiju un tulkojumu, ja nepieciešams, kā arī datus, ar kuriem apliecina monogrāfijā iekļauto testēšanas procedūru atbilstību aktīvās vielas kvalitātes kontrolei.

33. Aktīvās vielas, kas nav norādītas farmakopejā, apraksta, norādot šādu informāciju (komponentus, kas nav iekļauti nevienā farmakopejā, apraksta monogrāfijas formātā):

33.1. komponenta nosaukumu, kas atbilst šā pielikuma 12.punktā minētajām prasībām un ko papildina ar komerciāliem vai zinātniskiem sinonīmiem;

33.2. vielas definīciju atbilstoši Eiropas Farmakopejai. Pievieno nepieciešamos paskaidrojumus, īpaši tādus, kas skar molekulāro struktūru. Ja vielas var aprakstīt tikai pēc to ražošanas metodes, sniedz precīzu aprakstu, lai raksturotu tādu vielu, kura ir nemainīga (konstanta) gan sastāva, gan iedarbības ziņā;

33.3. norāda identifikācijas metodes, kas var tikt aprakstītas kā vielas ražošanas pilnās metodes un kā regulāri veicami testi;

33.4. apraksta tīrības testus saistībā ar to kopējo daudzumu. Kopējo daudzumu veido prognozētie piemaisījumi, īpaši tādi, kas var radīt kaitīgas sekas, un, ja nepieciešams, piemaisījumi, kas var negatīvi ietekmēt veterināro zāļu stabilitāti vai izmainīt analīžu rezultātus, ņemot vērā vielu salikumu, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums;

33.5. apraksta testus un ierobežojumus. Testus veic, lai uzraudzītu galaprodukta parametrus, piemēram, daļiņu lielumu un sterilitāti, un, ja nepieciešams, veic metodes validāciju;

33.6. kompleksām augu vai dzīvnieku izcelsmes vielām norāda atšķirību, ja daudzveidīgas farmakoloģiskās iedarbības dēļ nepieciešama galveno sastāvdaļu fizikāli ķīmiska vai bioloģiska kontrole vai ja aktīvās vielas ir no vienas vai vairāku galveno vielu grupas ar līdzīgu iedarbību, kam var piemērot vispārēju novērtējuma metodi.

34. Šā pielikuma 33.punktā minētais testēšanas procedūru kopums ir pietiekams, lai kontrolētu tādu aktīvo vielu kvalitāti, kas iegūtas no definētā resursu avota.

35. Ja aktīvās vielas ietekmē veterināro zāļu bioloģisko pieejamību, šo vielu vispārīgajā aprakstā neatkarīgi no tā, vai vielas ir minētas farmakopejā vai nav, sniedz šādu informāciju (norāda aktīvo vielu fizikāli ķīmiskās īpašības, kas var ietekmēt bioloģisko pieejamību):

35.1. vielas kristāliskā forma un šķīdības koeficienti;

35.2. daļiņu lielums (attiecīgā gadījumā – pēc pulverizācijas);

35.3. hidrācijas pakāpe;

35.4. eļļas/ūdens sašķelšanās koeficienti;

35.5. pK/pH vērtības.

36. Šā pielikuma 35.1., 35.2. un 35.3.apakš­punktu nepiemēro vielām, ko lieto tikai šķīdumos.

37. Palīgvielu kontroli veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

37.1. visām vielām, kas minētas Eiropas Farmakopejā, piemēro Eiropas Farmakopejas vispārīgās un īpašās monogrāfijas;

37.2. kontrolē palīgvielu atbilstību prasībām, kas noteiktas attiecīgajā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā. Ja šādas Eiropas Farmakopejas monogrāfijas nav, var izmantot dalībvalstu oficiāli lietotās farmakopejas. Ja dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās nav atbilstošas monogrāfijas, var izmantot trešās valsts farmakopeju. Ja izmanto trešās valsts farmakopejas monogrāfiju, apliecina šīs monogrāfijas atbilstību. Norāda papildu testus parametru kontrolei (piemēram, daļiņu lielums, sterilitāte, šķīdinātāju atlikumi), papildinot monogrāfijas prasības. Ja nav attiecīgās farmakopejas monogrāfijas, ierosina un pamato specifikāciju. Attiecībā uz specifikācijām ievēro šā pielikuma 32.punktā minētās prasības. Norāda ierosinātās metodes un to validācijas datus;

37.3. kontrolē veterinārajās zālēs iekļauto krāsvielu atbilstību prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par zālēm pievienojamām krāsvielām, izņemot veterinārās zāles, kas paredzētas lokālai lietošanai (piemēram, ar insekticīdiem piesūcinātas kakla siksnas un krotālijas, kurās ir pamatota krāsvielu izmantošana);

37.4. kontrolē veterinārajās zālēs iekļauto krāsvielu tīrības kritēriju atbilstību kritērijiem, kas noteikti normatīvajos aktos par nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām un pārtikai, kurā izmantotas pārtikas piedevas;

37.5. jaunas palīgvielas (palīgvielas, ko veterinārajās zālēs izmanto pirmo reizi, vai zāļu ievadīšanas veids ir jauns) aprakstā norāda detalizētu informāciju par palīgvielu ražošanu, raksturojumu un kontroli, sniedz savstarpējas norādes uz drošuma datiem, kas iegūti gan klīniskajos, gan pirmsklīniskajos pētījumos.

38. Iepakojuma noslēgšanas sistēmas kontroli veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

38.1. sniedz informāciju par aktīvās vielas iepakojuma noslēgšanas sistēmu. Sniedzamās informācijas līmeni nosaka atbilstoši aktīvās vielas fizikālajam stāvoklim (piemēram, šķidrs, ciets);

38.2. sniedz informāciju par galaprodukta iepakojuma noslēgšanas sistēmu. Nepieciešamās informācijas līmeni nosaka atbilstoši veterināro zāļu ievadīšanas veidam un devas veida fizikālajam stāvoklim (piemēram, šķidrs, ciets);

38.3. kontrolē, lai galaprodukta iepakojuma materiāli atbilstu prasībām, kas noteiktas attiecīgajā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā. Ja šādas monogrāfijas nav, atļauts izmantot dalībvalstu oficiāli lietotās farmakopejas. Ja dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās nav attiecīgās monogrāfijas, atļauts izmantot trešās valsts farmakopeju, apliecinot tās atbilstību. Ja nav nepieciešamās farmakopejas monogrāfijas, ierosina un pamato iepakojuma materiāla specifikāciju;

38.4. norāda zinātniskos datus par galaprodukta iepakojuma materiāla izvēli un atbilstību;

38.5. sniedz informāciju par jaunā ar galaproduktu saskarē nonākošā iepakojuma materiāla sastāvu, ražošanu un drošumu;

38.6. norāda specifikācijas un ierīces darbības datus par dozēšanas vai ievadīšanas ierīci, kas ietilpst komplektā ar veterinārajām zālēm.

39. Bioloģiskas izcelsmes vielas kontroli veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

39.1. ja veterināro zāļu ražošanā izmanto mikroorganismus, augu vai dzīvnieku izcelsmes audus, šūnas vai šķidrumus (ieskaitot asinis), kas iegūti no dzīvniekiem vai cilvēkiem, vai biotehnoloģiskas šūnu struktūras, apraksta un dokumentē izejvielu izcelsmi un vēsturi;

39.2. izejvielas aprakstā iekļauj informāciju par ražošanas stratēģiju, attīrīšanas vai inaktivācijas procedūrām un to validāciju, visām ražošanas procesa iekšējās kontroles procedūrām, ko veic, lai nodrošinātu galaprodukta kvalitāti, drošumu un sēriju viendabīgumu;

39.3. ja izmanto šūnu bankas, atspoguļo šūnu raksturlielumu nemainī­gumu pirms un pēc ražošanā veiktās pasāžas;

39.4. veic testus, lai noteiktu, vai kultūru materiālos, šūnu bankās, seruma fondos un, ja iespējams, izejvielās, no kurām tie iegūti, nav svešas izcelsmes ierosinātāju;

39.5. ja izmanto dzīvnieku vai cilvēku izcelsmes izejvielas, apraksta pasākumus, ko veic, lai nepieļautu potenciāli patogēnu ierosinātāju klātbūtni šajās izejvielās. Ja nav iespējams izvairīties no potenciāli patogēnu ierosinātāju klātbūtnes, izejvielu drīkst izmantot tikai gadījumā, ja izejvielas tālākā apstrāde nodrošina patogēno ierosinātāju likvidēšanu vai inaktivāciju un šī darbība ir validēta;

39.6. iesniedzējs sniedz dokumentārus pierādījumus, ka kultūru materiāli, šūnu uzsējumi, seruma sērijas un citi dzīvnieku izcelsmes materiāli, kas attiecas uz transmisīvās sūkļveida encefalopātijas (TSE) pārnešanu, atbilst Eiropas Komisijas norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, kā arī attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai. Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtos atbilstības sertifikātus ar atsauci uz attiecīgo Eiropas Farmakopejas monogrāfiju var izmantot atbilstības pierādīšanai.

40. Ražošanas starpposmu kontroles testus dokumentē. Dokumentācijā iekļauj datus par kontroles testiem, ko var veikt ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas tehnisko parametru un ražošanas procesa secīgumu.

41. Kontroles testiem ir būtiska nozīme, pārbaudot veterināro zāļu atbilstību formulai, ja:

41.1. iesnieguma iesniedzējs izņēmuma kārtā piedāvā galaprodukta testēšanai tādu analīzes metodi, kurā nav iekļauts vērtējums visām aktīvajām vielām vai visām palīgvielu sastāvdaļām, uz kurām attiecas tās pašas prasības kā uz aktīvajām vielām;

41.2. galaprodukta kvalitātes kontrole ir atkarīga no kontroles ražošanas gaitā, jo īpaši, ja attiecīgo vielu būtiski ietekmē tās ražošanas metode.

42. Ja starpproduktu pirms turpmākas pārstrādes vai sākotnējās komplektācijas uzglabā, starpprodukta glabāšanas laiku nosaka, pamatojoties uz stabilitātes pētījumos iegūtajiem datiem.

43. Galaprodukta sērija ir zāļu formas visas vienības, kas izgatavotas no viena un tā paša sākotnējā materiāla daudzuma un kam veic vienu un to pašu ražošanas un (vai) sterilizācijas operāciju virkni vai – nepārtrauktā ražošanas procesa gadījumā – visas noteiktā laikposmā saražotās zāļu formas vienības.

44. Galaprodukta kontroli veic galaprodukta sērijai.

45. Reģistrācijas iesniegumam pievienotajā dokumentācijā norāda testus, ko regulāri veic katrai galaprodukta sērijai, kā arī to testu biežumu, kurus neveic regulāri. Norāda veterināro zāļu izlaides ierobežojumus (izlaides robežas).

46. Reģistrācijas iesniegumam pievienotajā dokumentācijā ietver datus par galaprodukta kontroles testiem, ko veic, izlaižot gatavās veterinārās zāles. Dokumentāciju iesniedz saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

46.1. izmanto Eiropas Farmakopejas attiecīgo monogrāfiju un vispārīgo sadaļu vai, ja tādas nav, dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfiju noteikumus, kas attiecas uz visiem monogrāfijās definētajiem izstrādājumiem;

46.2. ja lieto citas testēšanas procedūras un robežlielumus, nevis tos, kas ierakstīti Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā un vispārīgajā sadaļā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, pierāda, ka, galaproduktu testējot saskaņā ar šīm monogrāfijām, konkrēto zāļu formu testēšanas rezultāti atbilst attiecīgās farmakopejas kvalitātes kontroles prasībām.

47. Galaprodukta vispārīgo īpašību pārbaudē iekļauj noteiktus testus par izstrādājuma vispārīgajām īpašībām. Šie testi attiecas uz galaprodukta vidējās masas un maksimālo noviržu kontroli, mehānikas, fizikālajiem vai mikrobioloģiskajiem rādītājiem, organoleptiskajām īpašībām, fizikālajām īpašībām (piemēram, blīvumu, pH, atstarošanas indeksu).

48. Šā pielikuma 47.punktā minētajā testēšanā iesnieguma iesniedzējs katrai no īpašībām katrā konkrētajā gadījumā nosaka standartus un pielaides robežas.

49. Iesnieguma iesniedzējs:

49.1. detalizēti un precīzi apraksta galaprodukta vispārīgo īpašību testēšanas apstākļus, attiecīgajā gadījumā izmantotās iekārtas, aparatūru un standartus, ja tie nav norādīti Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās vai farmakopejās paredzētās metodes nav piemērojamas;

49.2. cieto zāļu formām, kas paredzētas iekšķīgai (per os) ievadīšanai, veic testu, lai in vitro noteiktu aktīvās vielas vai vielu atbrīvošanās un izšķīšanas ātrumu, ja vien nav pamatota prasība rīkoties citādi. Pārtikas un veterinārais dienests var pieprasīt veikt šādus testus arī tad, ja cieto zāļu formu ievadīšanas veids ir cits.

50. Aktīvās vielas identifikāciju un pārbaudi veic, ņemot produkcijas sērijas raksturīgu paraugu vai vairākas dozējumu vienības, ko analizē individuāli.

51. Gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nedrīkst pārsniegt ± 5 %, ja nav pamatojuma lielākai pieļaujamai novirzei.

52. Pamatojoties uz stabilitātes testiem, ražotājs ierosina un pamato maksimālās pieļaujamās novirzes robežas gatavo veterināro zāļu aktīvās vielas saturā līdz ieteiktā derīguma termiņa beigām.

53. Ja maisījumā iekļautās aktīvās vielas ir daudzskaitlīgas vai aktīvo vielu apjomi ir tik mazi, ka testa veikšanai būtu nepieciešama sarežģīta un grūti īstenojama pārbaude attiecībā uz katru veterināro zāļu sēriju, vienas vai vairāku aktīvo vielu pārbaudi var neveikt ar nosacījumu, ka attiecīgās pārbaudes veic ražošanas procesa starpposmos. Šādu atkāpi prasībās neattiecina uz attiecīgo vielu aprakstu. Vienkāršoto metodi papildina ar kvantitātes novērtēšanas metodi, kas ļauj Pārtikas un veterinārajam dienestam pārbaudīt veterināro zāļu atbilstību specifikācijām pēc šo zāļu laišanas tirgū.

54. Ja fizikāli ķīmiskās metodes nevar sniegt adekvātu informāciju par veterināro zāļu kvalitāti, izmanto in vivo vai in vitro bioloģisko testu. Ja iespējams, minētajā testā iekļauj atsauces materiālus un statistikas analīzi, kas ļauj aprēķināt ticamības robežas. Ja nevar veikt gatavo veterināro zāļu testēšanu, testu veic pēc iespējas vēlākā ražošanas starpposmā.

55. Ja ražošanas procesā ir novērojama produkta noārdīšanās, maksimāli pieļaujamos līmeņus individuāliem un kopējiem noārdīšanās produktiem norāda nekavējoties pēc ražošanas beigu posma.

56. Ja saskaņā ar šā pielikuma 20. un 21.punkta nosacījumiem sniegtie dati liecina, ka veterināro zāļu ražošanas procesā ievērojami palielinās aktīvās vielas deva, vai ja stabilitātes dati norāda, ka aktīvās vielas aktivitāte uzglabāšanās laikā mazinās, gatavo veterināro zāļu kontroles testu aprakstā iekļauj minētās vielas pārmaiņu ķīmisko izpēti un, ja nepieciešams, toksikoloģiski farmakoloģisko izpēti, kā arī noārdīšanās produktu raksturojumu vai testu.

57. Palīgvielas sastāvdaļu identifikācijas pārbaudē:

57.1. identifikācijas, augšējās un apakšējās robežas testu veic katram individuālajam antimikrobioloģiskajam konservantam un palīgvielai, kas var ietekmēt aktīvās vielas bioloģisko pieejamību, ja vien bioloģisko pieejamību negarantē citi atbilstīgi testi;

57.2. identifikācijas un augšējās robežas testu veic katram antioksidantam un palīgvielai, kas var negatīvi ietekmēt organisma fizioloģiskās funkcijas, ietverot arī apakšējās robežas testu antioksidantiem to izlaišanas laikā.

58. Līdztekus toksikoloģiski farmakoloģiskajiem testiem, kas iekļauti reģistrācijas iesniegumam pievienotajā dokumentācijā, analīzes datos iekļauj informāciju par drošuma pārbaudēm, piemēram, attiecībā uz sterilitāti, bakteriālajiem endotoksīniem, ja šādi testi jāveic regulāri, lai nodrošinātu veterināro zāļu kvalitāti.

59. Aktīvās vielas stabilitātes testu veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

59.1. norāda aktīvās vielas atkārtotas testēšanas laiku un uzglabāšanas nosacījumus, izņemot gadījumu, ja aktīvā viela ir iekļauta Eiropas Farmakopejas monogrāfijā un galaprodukta ražotājs nekavējoties pilnībā veic aktīvās vielas atkārtotu testēšanu pirms tās izmantošanas galaprodukta ražošanā;

59.2. stabilitātes datus sniedz, lai pamatotu noteikto atkārtoto testu veikšanas laiku un uzglabāšanas nosacījumus. Apraksta veikto stabilitātes testu, izmantoto testa protokolu, analītisko procedūru, tās validācijas veidu un detalizēti izklāsta testa rezultātus. Iesniedz aktīvās vielas stabilitātes prasības (saistības) testa protokola kopsavilkumā;

59.3. ja no aktīvās vielas izcelsmes avota, kas norādīts iesnieguma dokumentācijā, ir pieejams aktīvās vielas atbilstības sertifikāts, kurā norādīts atkārtots testu veikšanas laiks un uzglabāšanas nosacījumi, atļauts nesniegt aktīvās vielas stabilitātes datus.

60. Galaproduktam stabilitātes testu veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

60.1. iesniedz aprakstu par pētījumu, ar ko ir noteikts iesnieguma iesniedzēja piedāvātais galaprodukta derīguma termiņš, ieteiktie uzglabāšanas nosacījumi un specifikācijas derīguma termiņa beigās;

60.2. apraksta veikto stabilitātes testu, izmantoto testa protokolu, analītisko procedūru, tās validācijas veidu un detalizēti izklāsta testa rezultātus;

60.3. ja pirms ievadīšanas paredzēts gatavās veterinārās zāles sagatavot lietošanai vai atšķaidīt, detalizēti izklāsta informāciju attiecībā uz atjaunoto vai atšķaidīto zāļu ieteicamo derīguma termiņu un specifikāciju, kam pievieno attiecīgos datus par stabilitāti;

60.4. ja ir daudzdevu iepakojums, sniedz stabilitātes datus, lai pamatotu galaprodukta derīguma termiņu pēc iepakojuma pirmās atvēršanas reizes, un nosaka izmantošanas specifikāciju;

60.5. ja no gatavām veterinārām zālēm var rasties noārdīšanās produkti, iesnieguma iesniedzējs norāda to identifikācijas metodes un testēšanas procedūras;

60.6. atzinumā iekļauj analīžu rezultātus, kas pamato piedāvāto derīguma termiņu un izmantošanas derīguma termiņu ieteiktajos uzglabāšanas nosacījumos un gatavo veterināro zāļu specifikācijas uzglabāšanas un izmantošanas derīguma termiņa beigās ieteiktajos uzglabāšanas nosacījumos;

60.7. norāda maksimāli pieļaujamo individuālo un kopējo noārdīšanās produktu līmeni veterināro zāļu derīguma termiņa beigās;

60.8. iesniedz pētījumu par veterināro zāļu un iepakojuma mijiedarbību, ja šo mijiedarbību uzskata par iespējamu, īpaši injicējamiem preparātiem;

60.9. iesniedz gatavo veterināro zāļu stabilitātes prasības (saistības) testa protokola kopsavilkumā.

61. Dokumentācijā atļauts iekļaut citu šajā pielikumā neminētu ar veterināro zāļu kvalitāti saistītu informāciju.

62. Par ārstnieciskajiem premiksiem sniedz šādu informāciju:

62.1. barībai pievienojamo premiksu apjoms vai deva;

62.2. norādījumi par premiksu iekļaušanu barībā;

62.3. ārstnieciskās barības (barības, kurai pievienots ārstnieciskais premikss) viendabīgums;

62.4. barības sastāvdaļu saderīgums ar premiksu;

62.5. premiksa stabilitāte barībā;

62.6. ārstnieciskās barības derīguma termiņš.

63. Norāda specifikāciju ārstnieciskajai barībai, kuras ražošanā izmantots attiecīgais ārstnieciskais premikss saskaņā ar ieteiktajiem lietošanas norādījumiem.

64. Dokumentācijā par drošumu norāda šādu informāciju:

64.1. veterināro zāļu iespējamā toksicitāte un lietošanas izraisītas bīstamas vai nevēlamas blakusparādības, kas var rasties dzīvniekiem ieteicamos zāļu lietošanas apstākļos. Blakusparādības izvērtē atbilstoši attiecīgā patoloģiskā stāvokļa smaguma pakāpei;

64.2. iespējamā kaitīgā ietekme uz cilvēkiem, ko var izraisīt veterināro zāļu atliekvielas vai vielas pārtikas produktos, kas iegūti no dzīvniekiem, kuri tika apstrādāti ar attiecīgajām zālēm. Norāda, kādas problēmas šīs atliekvielas var radīt pārtikas produktu rūpnieciskajā pārstrādē;

64.3. iespējamais risks cilvēkam, kurš ir pakļauts veterināro zāļu iedarbībai, piemēram, ievadot zāles dzīvniekam;

64.4. iespējamais apdraudējums videi, ko var izraisīt veterināro zāļu lietošana.

65. Šā pielikuma 64.punktā minēto informāciju norāda ar ticamiem un pamatotiem datiem. Eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā lieto matemātikas un statistikas metodes. Sniedz informāciju par veterināro zāļu jaunāko terapeitisko potenciālu un par risku, kas saistīts ar šo zāļu lietošanu.

66. Atļauts testēt izejas savienojumu metabolītus, ja tie veido attiecīgas atliekvielas.

67. Ja izmanto farmācijā pirmo reizi lietotu palīgvielu, rīkojas tāpat kā ar aktīvo vielu.

68. Produkta un tā aktīvās vielas precīzai identifikācijai norāda šādu informāciju:

68.1. starptautisko nepatentēto nosaukumu (INN);

68.2. starptautiskās teorētiskās un praktiskās ķīmijas apvienības nomenklatūras (IUPAC) nosaukumu;

68.3. ķīmijas analītisko apskatu indeksa (Chemical Abstract Service – CAS) numuru;

68.4. terapeitisko, farmakoloģisko un ķīmisko klasifikāciju;

68.5. sinonīmus un saīsinājumus;

68.6. struktūrformulu;

68.7. molekulāro formulu;

68.8. molekulmasu;

68.9. piemaisījumu līmeni;

68.10. piemaisījumu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu;

68.11. fizikālo īpašību aprakstu;

68.12. kušanas punktu;

68.13. viršanas punktu;

68.14. tvaika spiedienu;

68.15. šķīdību ūdenī un organiskos šķīdinātājos, kas izteikta g/l, norādot temperatūru;

68.16. blīvumu;

68.17. refrakcijas, rotācijas spektru;

68.18. zāļu formu.

69. Farmakoloģiskos pētījumus veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

69.1. iekļauj informāciju par farmakoloģiskiem pētījumiem, ko veic ar izmēģinājuma (laboratorijas) dzīvniekiem un mērķa sugām saskaņā ar šā pielikuma 4.nodaļu;

69.2. ja veterinārajām zālēm ir farmakoloģiska iedarbība, tajā pašā laikā neparādoties toksiskai reakcijai, vai arī veterināro zāļu iedarbība ir pie tik zemām devām, kas nevar izraisīt toksisku reakciju, šo farmakoloģisko iedarbību ņem vērā, novērtējot veterināro zāļu drošumu. Farmakoloģisko pētījumu rezultāti var palīdzēt izprast parādības toksikoloģijā;

69.3. dokumentācijā par veterināro zāļu drošumu iekļauj detalizētu informāciju par farmakoloģiskajiem testiem, kas veikti ar izmēģinājuma (laboratorijas) dzīvniekiem, un attiecīgo informāciju par klīniskajiem pētījumiem ar mērķa sugas dzīvniekiem.

70. Farmakoloģiskajos pētījumos novērtē:

70.1. farmakodinamiku. Sniedz informāciju par aktīvās vielas iedarbības mehānismu un informāciju par primāro un sekundāro farmakodinamisko iedarbību, lai izprastu un aprakstītu blakusparādības, ko novēro pētījumos ar dzīvniekiem;

70.2. farmakokinētiku. Apraksta aktīvās vielas un tās metabolītu darbību toksikoloģiskajos testos izmantotajās dzīvnieku sugās, iekļaujot informāciju par veterināro zāļu absorbciju, izplatīšanos, metabolismu un izdalīšanos (ADME). Izvērtē ar veterināro zāļu devu vai iedarbību saistītos datus farmakoloģiskajos un toksikoloģiskajos pētījumos, lai noteiktu atbilstošu veterināro zāļu iedarbību un iedarbības ilgumu. Dokumentācijā, ko sagatavo saskaņā ar šā pielikuma 4.nodaļu, sniedz salīdzinājumu ar farmakokinētiskajiem datiem, kas iegūti pētījumos ar mērķa sugas dzīvniekiem, lai noteiktu toksikoloģiskajos testos iegūto rezultātu nozīmīgumu attiecībā uz veterināro zāļu toksicitāti mērķa sugai;

70.3. toksikoloģiju. Toksikoloģijas dokumentāciju sagatavo saskaņā ar Eiropas Zāļu aģentūras norādījumiem par vispārīgo pieeju pārbaužu veikšanai un norādījumiem par konkrētiem pētījumiem. Dokumentācijā iekļauj informāciju par:

70.3.1. pamattestiem, ko veic jaunajām produktīvajiem dzīvniekiem paredzētajām veterinārajām zālēm, lai novērtētu dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktos esošo atliekvielu drošuma pakāpi;

70.3.2. papildu testiem, ko var veikt, ņemot vērā specifiskus toksikoloģiskus apsvērumus, piemēram, saistībā ar aktīvās vielas struktūru, klasi un darbības veidu;

70.3.3. testiem, ar ko var skaidrot pamata vai papildu testos iegūto datu interpretāciju.

71. Galaproduktam veic vienas devas toksicitātes testu. Testos par vienas devas toksicitāti atklāj vielas akūto toksisko iedarbību, kā arī šīs iedarbības iestāšanās un izzušanas laiku. Veicamos testus atlasa, lai sniegtu informāciju par drošumu cilvēkam, kurš ievada veterinārās zāles dzīvniekam, piemēram, ja paredzama ilgstoša vai būtiska veterināro zāļu iedarbība inhalācijas vai ādas kontakta veidā, pārbauda attiecīgās lietošanas veidu. Testus par vienas devas toksicitāti veic, lai noteiktu:

71.1. iespējamās sekas mērķa sugai, ja ir notikusi akūta pārdozēšana;

71.2. iespējamās sekas cilvēkam, ja aktīvo vielu kļūmīgi ievada cilvēkam;

71.3. devas, ko var lietderīgi izmantot atkārtotas devas toksicitātes testos.

72. Atkārtotas devas toksicitātes testus veic saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

72.1. atkārtotas devas toksicitātes testi ir paredzēti, lai atklātu jebkādas fizioloģiskās vai patoloģiskās pārmaiņas, ko rada pētāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, un lai noteiktu šīs pārmaiņas atbilstoši devas dozējumam;

72.2. farmakoloģiski aktīvām vielām vai veterinārajām zālēm, ko paredzēts izmantot vienīgi dzīvniekiem, no kuriem neiegūst pārtikas produktus, atļauts veikt atkārtotas devas toksicitātes pētījumu ar vienu eksperimentos un zinātniskos nolūkos izmantojamo dzīvnieku sugu. Šā pētījuma vietā var veikt pētījumu ar mērķa dzīvnieku. Lietošanas veidu un biežumu, kā arī pētījuma ilgumu izvēlas, ievērojot paredzētos klīniskos lietošanas apstākļus. Persona, kas atbildīga par pētījumu vai testu veikšanu (turpmāk – pētnieks), aprakstā pamato pētījuma apjoma, ilguma un devu izvēli;

72.3. ja farmakoloģiski aktīvās vielas vai veterinārās zāles paredzēts izmantot produktīviem dzīvniekiem, veic atkārtotas devas toksicitātes pētījumu grauzēju sugām un dzīvnieku sugām, kas nav grauzēji, lai noteiktu mērķa orgānus un mērķa raksturlielumus, kā arī atbilstošas sugas un devas apjomu, ko izmantot hroniskas toksicitātes pētījumos, ja tādus paredzēts veikt. Atkārtotas devas toksicitātes pētījumu ilgums ir ne mazāk kā 90 dienas;

72.4. pētnieks pamato sugu izvēli, ņemot vērā zinātniskos atklājumus par produkta metabolismu dzīvnieku un cilvēka organismā. Pētāmo vielu ievada iekšķīgi (per os). Pētnieks skaidri nosaka un argumentē lietošanas veidu un biežumu, kā arī pētījumu ilgumu;

72.5. maksimālo devu izvēlas tā, lai varētu atklāt veterināro zāļu kaitīgo iedarbību. Zemākais devas līmenis neuzrāda toksicitātes pazīmes;

72.6. toksiskās iedarbības novērtējumu pamato ar novērojumiem par dzīvnieku uzvedību, augšanu, hematoloģiskiem un fizioloģiskiem testiem, īpaši attiecībā uz izvadorgāniem, kā arī sekcijas rezultātiem un pievienotajiem histoloģijas datiem. Katras testa grupas izvēle un diapazons ir atkarīgs no izmantotās dzīvnieku sugas un no attiecīgā laikposma zinātnes atziņām;

72.7. ja vielas, kas izpētītas saskaņā ar šo noteikumu prasībām, savieno jaunās kombinācijās, pētnieks var modificēt atkārtotas devas toksicitātes testus, pamatojot modifikācijas, ja vien toksicitātes testi neliecina par potencēšanu vai jaunu toksisku iedarbību.

73. Tolerance mērķa sugās. Sniedz kopsavilkumu par veterināro zāļu nepanesības (intolerance) pazīmēm, ko novēro, veicot pētījumu ar mērķa sugas dzīvniekiem saskaņā ar šā pielikuma 108.punktā minētajām prasībām (parasti pēta galaproduktu). Norāda attiecīgo pētījumu, devas, kuras lietojot tika konstatēta nepanesība, kā arī attiecīgo dzīvnieku sugas un šķirnes. Detalizēti apraksta neparedzētās fizioloģiskās izmaiņas. Pilnu ziņojumu par attiecīgo pētījumu iekļauj dokumentācijā saskaņā ar šā pielikuma 4.nodaļu.

74. Reproduktīvās toksicitātes testus, ieskaitot ontoģenēzes (organisma individuālā attīstība) toksicitāti, veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

74.1. pētījumu par ietekmi uz reproduktīvo jomu veic, lai konstatētu iespējamo vīrišķās vai sievišķās reproduktīvās funkcijas pasliktināšanos vai kaitīgu iedarbību uz pēcnācējiem, ko izraisa veterināro zāļu vai pētāmās vielas izmantošana;

74.2. ja farmakoloģiski aktīvās vielas vai veterinārās zāles paredzēts izmantot produktīvajiem dzīvniekiem, pētījumu par ietekmi uz reproduktīvo funkciju veic kā vairāku paaudžu reprodukcijas pētījumu, kas ir paredzēts, lai noteiktu ietekmi uz zīdītāju reproduktīvo jomu. Pētījumā apraksta ietekmi uz tēviņu vai mātīšu auglību, pārošanos, augļa aizmešanos un nostiprināšanos, mātītes spēju saglabāt grūsnību līdz noteiktajam termiņam, atnešanos, laktāciju, pēcnācēju izdzīvošanu, augšanu un attīstību no dzimšanas līdz atšķiršanai, pēcnācēju kā pieaugušu dzīvnieku dzimumgatavību un secīgu reproduktīvo funkciju. Izmanto vismaz trīs dažādas devas. Maksimālo devu izvēlas tā, lai varētu atklāt kaitīgo iedarbību. Zemākais devas līmenis neuzrāda toksicitātes pazīmes.

75. Ontoģenēzes toksicitātes testu veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

75.1. ja farmakoloģiski aktīvas vielas vai veterinārās zāles paredzēts izmantot produktīviem dzīvniekiem, veic ontoģenēzes toksicitātes testu. Šo testu veic, lai noteiktu zāļu vai vielu lietošanas izraisītās blakusparādības dzīvnieku mātītēm un embriju un augļu attīstībai, ja mātītes pakļautas attiecīgo vielu vai zāļu iedarbībai visā grūsnības periodā no olšūnas implantēšanās brīža līdz dienai pirms paredzētās atnešanās. Iespējamas šādas blakusparādības: pastiprināta toksicitāte salīdzinājumā ar negrūsnām mātītēm novērojamo toksicitāti, embrija vai augļa bojāeja, augļa augšanas traucējumi un strukturālas augļa izmaiņas;

75.2. ontoģenēzes toksicitātes testu veic žurkām. Izvērtējot rezultātus, var būt nepieciešamība veikt testus ar citas sugas dzīvniekiem saskaņā ar noteiktajām vadlīnijām;

75.3. ja farmakoloģiski aktīvās vielas vai veterinārās zāles paredzēts izmantot tādiem dzīvniekiem, no kuriem neiegūst pārtikas produktus, ontoģenēzes toksicitātes testu veic vismaz vienai sugai, kas var būt mērķa suga, ja zāles paredzēts lietot vaislas dzīvnieku mātītēm. Tomēr, ja veterināro zāļu lietošana izraisītu ievērojamu tā cilvēka pakļaušanu attiecīgo zāļu iedarbībai, kurš ievada zāles dzīvniekam, jāveic standarta ontoģenēzes toksicitātes testi.

76. Genotoksicitātes testus veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

76.1. genotoksicitātes potenciāla testus veic, lai konstatētu, kādas izmaiņas pētāmā viela var izraisīt šūnu ģenētiskajā materiālā. Vielai, ko paredzēts pirmo reizi iekļaut veterinārajās zālēs, novērtē genotoksiskās īpašības;

76.2. standarta in vitro un in vivo genotoksicitātes testu virkni saskaņā ar izstrādātajiem norādījumiem veic aktīvajai vielai. Dažos gadījumos var būt nepieciešamība pārbaudīt vienu vai vairākus metabolītus, kas rodas kā zāļu atliekvielas dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktos.

77. Kancerogenitātes testus veic un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

77.1. lai pieņemtu lēmumu par nepieciešamību veikt kancerogenitātes testus farmakoloģiski aktīvajām vielām vai veterinārajām zālēm, izskata genotoksicitātes testu rezultātus, struktūras un aktivitātes sakarību un konstatējumus sistēmiskajos toksicitātes testos, kas var būt nozīmīgi jaunveidojumu rašanās izpētē ilgāka perioda pētījumos;

77.2. ņem vērā specifisko toksicitātes mehānismu zināmai dzīvnieku sugai, tāpat arī atšķirības pētījumos izmantoto sugu, mērķa dzīvnieku sugu un cilvēku metabolismā;

77.3. ja veic kancerogenitātes testu, veic vismaz divus gadus ilgu pētījumu ar žurkām un 18 mēnešus ilgu pētījumu ar pelēm. Kancerogenitātes testu var veikt ar vienu grauzēju sugu, vēlams žurku, ja ir pietiekams zinātniskais pamatojums.

78. Ja veterinārās zāles paredzēts lietot lokāli, testu veic par sistēmisko absorbciju mērķa sugām. Ja pierāda, ka sistēmiskā absorbcija ir nenozīmīga, atļauts neveikt atkārtotas devas toksicitātes testu, reproduktīvās toksicitātes testus un kancerogenitātes testus, izņemot gadījumus, ja:

78.1. saskaņā ar paredzētajiem lietošanas nosacījumiem ir iespējams, ka dzīvnieks uzņems veterinārās zāles iekšķīgi (per os);

78.2. saskaņā ar paredzētajiem lietošanas nosacījumiem ir iespējams, ka cilvēku, kas aplicē zāles dzīvniekam, pakļaus veterināro zāļu iedarbībai, kas nav saskarē ar ādu (piemēram, inhalācijas, saskare ar gļotādām);

78.3. aktīvā viela vai metabolīti var iekļūt ar attiecīgām zālēm apstrādātā dzīvnieka izcelsmes pārtikas produktos (piemēram, tesmenī ievadāmie preparāti).

79. Īpašus pētījumus:

79.1. veic konkrētām vielu grupām vai gadījumā, ja dzīvniekiem veiktajos atkārtotās devas toksicitātes testos novērotā iedarbība ietver sevī izmaiņas, kas norāda, piemēram, uz imūntoksicitāti, neirotoksicitāti vai endokrīno disfunkciju. Veic turpmākos pētījumus, piemēram, sensibilizācijas pētījumus vai novēlotas neirotoksicitātes pētījumus;

79.2. atļauts veikt, izvērtējot produkta pamatīpašības, lai novērtētu toksiskās iedarbības vai iespējamā kairinājuma pamatā esošo mehānismu. Šādus pētījumus parasti veic ar galaproduktu;

79.3. veicot un izvērtējot pētījumu rezultātus, ņem vērā zinātnes attīstības līmeni laikposmā, kad tiek sagatavota reģistrācijas iesniegumam pievienotā dokumentācija.

80. Atliekvielu mikrobioloģiskās īpašības:

80.1. apraksta iespējamo iedarbību uz cilvēka zarnu mikrofloru. Iespējamo mik­robioloģisko risku, ko cilvēka zarnu mikroflorai rada savienojumi ar pretmikrobu īpašībām, pēta saskaņā ar noteiktajām vadlīnijām;

80.2. apraksta iespējamo iedarbību uz pārtikas rūpnieciskajā pārstrādē izmantojamiem organismiem. Atsevišķos gadījumos var veikt testus, lai noteiktu, vai mikrobioloģiski aktīvās atliekvielas ietekmē tehnoloģiskos procesus pārtikas rūpnieciskajā pārstrādē.

81. Par novērojumiem attiecībā uz cilvēka organismu sniedz informāciju, vai veterināro zāļu farmakoloģiski aktīvās vielas tiek lietotas kā zāles cilvēku ārstēšanā. Ja šāds fakts pastāv, sniedz pārskatu par novērotajām ietekmēm (ietverot blakusparādības) uz cilvēkiem un par novērotās ietekmes iemeslu un veic veterināro zāļu drošuma novērtēšanu, attiecīgi ņemot vērā publicēto pētījumu rezultātus (bibliogrāfiju). Ja veterināro zāļu sastāvdaļas nelieto vai tās vairs nelieto kā zāles cilvēku ārstēšanā, norāda iemeslus.

82. Rezistences attīstība:

82.1. iesniedz datus par rezistento baktēriju (kas saistītas ar cilvēka veselību) iespējamo rašanos, ko var izraisīt veterināro zāļu lietošana dzīvniekiem. Apraksta šādas rezistences attīstības mehānismu. Ja nepieciešams, ierosina veikt pasākumus, lai ierobežotu ar veterināro zāļu paredzēto lietošanu saistītās rezistences attīstību;

82.2. saskaņā ar šā pielikuma 4.nodaļu pievērš uzmanību rezistencei, kas saistīta ar produkta klīnisko izmantošanu. Attiecīgajā gadījumā sniedz savstarpēju atsauci uz šā pielikuma 4.nodaļā izklāstītajiem datiem.

83. Lietotāju drošums. Apraksta konstatēto ietekmi uz cilvēku, kas ievada vai aplicē veterinārās zāles dzīvniekam, norādot šo zāļu iedarbības veidu, nozīmīgumu un ilgumu. Izstrādā atbilstošus brīdinājumus lietotājiem un citus riska vadīšanas pasākumus.

84. Vides riska novērtējumu veic par ģenētiski modificētus organismus nesaturošām veterinārām zālēm, lai novērtētu iespējamo veterināro zāļu lietošanas kaitīgo ietekmi uz vidi un noteiktu šādas ietekmes risku. Novērtējumā arī apraksta nepieciešamos piesardzības pasākumus vides riska samazināšanai. Vides riska novērtējumu veic saskaņā ar šādām prasībām:

84.1. vienmēr veic vides riska novērtējuma pirmo posmu. Detalizētāku informāciju par novērtējumu sniedz saskaņā ar noteiktajām vadlīnijām. Novērtējumā apraksta veterināro zāļu iespējamo ietekmi uz vidi un riska līmeni, kas saistīts ar šādu ietekmi, īpaši ņemot vērā šādus jautājumus:

84.1.1. mērķa sugu un piedāvāto lietošanas modeli;

84.1.2. lietošanas veidu, īpaši apjomu, kādā veterinārās zāles iekļūs tieši vides sistēmās;

84.1.3. veterināro zāļu, to aktīvo vielu vai attiecīgo metabolītu iespējamo izdalīšanos no dzīvnieku organisma vidē un noturību šādos izdalījumos;

84.1.4. neizmantoto veterināro zāļu vai citu no tām radušos atkritumu likvidēšanu;

84.2. vides riska novērtējuma otrajā posmā veic tālākus specifiskus pētījumus par produkta darbību un ietekmi uz konkrētām ekosistēmām saskaņā ar noteiktajām vadlīnijām. Ņem vērā veterināro zāļu ietekmes uz vidi apjomu un pieejamo informāciju par attiecīgās vielas fizikālajām/ķīmiskajām, farmakoloģiskajām un (vai) toksikoloģiskajām īpašībām, ieskaitot metabolītus apzināta riska gadījumā, kura iegūta veicot citas pārbaudes un izmēģinājumus, kas noteikti šajos noteikumos;

84.3. ja veterinārās zāles satur ģenētiski modificētus organismus, veic vides riska novērtējumu par ģenētiski modificētos organismus saturošām veterinārām zālēm un iesniegumam pievieno dokumentus, kas ir nepieciešami saskaņā ar normatīvajiem aktiem, kuri reglamentē ģenētiski modificētu organismu apriti.

85. Drošuma pārbaužu dokumentācijā iekļauj šādu informāciju:

85.1. visu dokumentācijā iekļauto pētījumu rādītāji;

85.2. ziņojums, kas apliecina, ka iekļauti gan labvēlīgi, gan nelabvēlīgi dati, kas iesnieguma iesniedzējam zināmi iesniegšanas laikā;

85.3. pamatojums kāda pētījuma neiekļaušanai;

85.4. paskaidrojums par cita veida pētījuma iekļaušanu;

85.5. iztirzājums par tādu pētījumu iespējamo devumu vispārējā riska novērtējumam, kas veikti pirms normatīvo aktu par labu laboratorijas praksi stāšanās spēkā.

86. Katrā pētījuma pārskatā ir:

86.1. pētījuma plāna kopija (protokols);

86.2. ziņojums par atbilstību labai laboratorijas praksei, kur tas piemērojams;

86.3. pētījumā izmantoto metožu, apa­ratūras un materiālu apraksts;

86.4. testa sistēmas apraksts un pamatojums;

86.5. pietiekami detalizēts iegūto rezultātu apraksts, lai tos varētu kritiski izvērtēt neatkarīgi no autora interpretācijas;

86.6. atbilstošā gadījumā rezultātu statistiska analīze;

86.7. rezultātu iztirzājums un komentāri par novērotajiem (nenovē­rotajiem) ietekmes līmeņiem un neparastiem konstatējumiem;

86.8. detalizēts apraksts un detalizēts iztirzājums par pētījuma rezultātiem attiecībā uz aktīvās vielas drošuma profilu un to saistību ar atliekvielu izraisīto iespējamo apdraudējumu cilvēkiem.

87. Atliekvielu testus veic, lai noteiktu:

87.1. atliekvielu izdalīšanos no ēdamajiem audiem vai olām, piena un medus, kas iegūti no dzīvniekiem, kuriem lietotas zāles;

87.2. kādos apstākļos un cik lielā mērā atliekvielas saglabājas dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktos;

87.3. zāļu izdalīšanās periodu.

88. Ja zāles paredzētas produktīvajiem dzīvniekiem, dokumentācijā par atliekvielām norāda:

88.1. kādā mērā un cik ilgi veterinārās zāles vai to metabolīti atliekvielu veidā saglabājas dzīvnieka audos vai no tā iegūtajā pienā, olās vai medū;

88.2. informāciju, ka ir iespējams noteikt izpildāmu veterināro zāļu izdalīšanās periodu, ko var ievērot praktiskas lauksaimniecības apstākļos, lai novērstu risku patērētāju veselībai vai sarežģījumus pārtikas produktu rūpnieciskajā pārstrādē;

88.3. informāciju, ka atliekvielu testos izmantotās analītiskās metodes ir atbilstoši validētas, lai nodrošinātu nepieciešamo atkārtotu apliecinājumu par to, ka iesniegtie atliekvielu dati ir pamatojums veterināro zāļu izdalīšanās perioda noteikšanai.

89. Farmakokinētiku (absorbcija, izkliede organismā, metabolisms un izdalīšanās) apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

89.1. farmakokinētisko datu kopsavilkumu sniedz, veidojot savstarpējas norādes uz farmakokinētiskajiem pētījumiem mērķa sugās, kas iesniegti saskaņā ar šā pielikuma 4.nodaļu (nav nepieciešams iesniegt pilnīgu pētījuma pārskatu);

89.2. veterināro zāļu atliekvielu farmakokinētiskos pētījumus veic, lai izvērtētu attiecīgo zāļu absorbciju, izkliedi organismā, metabolismu mērķa sugas dzīvnieka organismā, kā arī izdalīšanos no tā;

89.3. norāda informāciju par to, ka gatavās veterinārās zāles vai izstrādājums, kura raksturlielumi biopieejamības ziņā ir salīdzināmi ar attiecīgiem gatavo veterināro zāļu raksturlielumiem, tiek lietots mērķa sugai maksimāli ieteicamajā devā;

89.4. pilnībā apraksta veterināro zāļu absorbcijas apmēru, ņemot vērā ievadīšanas metodi. Ja lokāli lietojamu veterināro zāļu sistēmiskā absorbcija ir nenozīmīga, var neveikt tālākus atliekvielu testus;

89.5. apraksta veterināro zāļu izplatīšanos mērķa sugas dzīvniekā, ņemot vērā zāļu spēju saistīt plazmas olbaltumvielas vai pāriet pienā vai olās, vai uzkrāties lipofīlos savienojumos;

89.6. apraksta veterināro zāļu izdalīšanās ceļus no mērķa sugas dzīvnieka organisma. Identificē un raksturo galvenos metabolītus.

90. Atliekvielu izdalīšanos nosaka, konstatējot, kādas atliekvielas izsīkst un ātrumu, kādā atliekvielas izsīkst mērķa sugas dzīvniekā pēc pēdējās veterināro zāļu lietošanas reizes.

91. Lai noteiktu veterināro zāļu izdalīšanās periodu no dzīvnieka organisma, nosaka pastāvošo atliekvielu daudzumu testa dzīvniekā noteiktā laikposmā, izvēloties pietiekamu testu veikšanas reižu skaitu dažādos laikposmos pēc pēdējās veterināro zāļu devas ievadīšanas testa dzīvniekam. Izmanto attiecīgas validētas analītiskas metodes. Norāda lietotās tehniskās procedūras un lietoto metožu uzticamību un jutīgumu.

92. Atliekvielu izdalīšanās testos detalizēti apraksta izmantoto analītisko metodi un tās validāciju.

93. Apraksta šādus analītiskās metodes raksturlielumus:

93.1. specifiskumu;

93.2. rūpīgumu;

93.3. precizitāti;

93.4. noteikšanas robežu;

93.5. kvantitatīvo robežu;

93.6. praktiskumu un lietojamību parastos laboratorijas apstākļos;

93.7. jutīgumu pret traucējumiem;

93.8. radušos atliekvielu stabilitāti.

94. Piedāvāto analītisko metožu piemērotību izvērtē atbilstoši zinātnes attīstības līmenim laikā, kad tiek iesniegts reģistrācijas iesniegums.

95. Analītisko metodi apraksta starptautiski apstiprinātā formātā.

96. Testos izmantotās veterinārās zāles identificē un testu dokumentācijā par attiecīgo zāļu identifikāciju iekļauj šādu informāciju:

96.1. veterināro zāļu sastāvu;

96.2. attiecīgo sēriju fizikālo un ķīmisko pārbaužu (aktivitātes un tīrības) rezultātus;

96.3. sērijas identifikāciju;

96.4. saistību ar galaproduktu;

96.5. iezīmēto vielu specifisko aktivitāti un radioloģisko tīrību;

96.6. iezīmēto atomu izvietojumu molekulā.

97. Atliekvielu noteikšanas testu dokumentācijā iekļauj:

97.1. visu dokumentācijā iekļauto pētījumu sarakstu;

97.2. iesniedzēja paziņojumu, ka dokumentācijā iekļauti visi dati – gan labvēlīgie, gan nelabvēlīgie, kas iesnieguma iesniedzējam zināmi iesniegšanas laikā;

97.3. pamatojumu kāda testa vai testu veida neiekļaušanai;

97.4. pamatojumu alternatīva testu veida iekļaušanai, ja tāds veikts;

97.5. izvērtējumu par tādu pētījumu iespējamo devumu vispārējā riska novērtējumam, kas veikti pirms normatīvo aktu par labu laboratorijas praksi stāšanās spēkā;

97.6. priekšlikumu par veterināro zāļu izdalīšanās periodu no dzīvnieka organisma.

98. Katrā pētījuma pārskatā (ziņojumā) iekļauj šādu informāciju:

98.1. pētījuma plāna kopiju (protokolu);

98.2. iesniedzēja ziņojumu par pētījuma atbilstību labai laboratorijas praksei, ja tā jāpiemēro;

98.3. izmantoto metožu, aparatūras un materiālu aprakstu;

98.4. detalizētu iegūto rezultātu aprakstu, lai rezultātus varētu kritiski izvērtēt neatkarīgi no autora interpretācijas;

98.5. rezultātu statistisko analīzi, ja nepieciešams;

98.6. rezultātu iztirzājumu;

98.7. iegūto rezultātu objektīvu iztirzājumu un priekšlikumus par veterināro zāļu izdalīšanās periodu, lai nodrošinātu, ka no ārstētajiem dzīvniekiem iegūtajos pārtikas produktos nav tāda atliekvielu daudzuma, kas var apdraudēt patērētāju veselību un dzīvību.

99. Pirmsklīniskos pētījumus veic, lai noteiktu veterināro zāļu farmakoloģisko aktivitāti un toleranci.

100. Veterinārajās zālēs iekļauto aktīvo vielu farmakodinamisko iedarbību apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

100.1. precīzi apraksta darbības mehānismu un farmakoloģisko iedarbību, ar ko pamato ieteikto lietošanu praksē. Rezultātus izsaka kvantitatīvos rādītājos (piemēram, izmantojot devu un iedarbības līknes, laika un iedarbības līknes) un, ja iespējams, salīdzina ar tādu vielu, kuras iedarbība ir labi zināma. Ja iesnieguma iesniedzējs vēlas noteikt aktīvās vielas augstāku efektivitāti nekā vielai, kuras iedarbība ir labi zināma, norāda atšķirību, kā arī tās statistisko nozīmīgumu;

100.2. sniedz aktīvās vielas vispārēju farmakoloģisku novērtējumu, īpaši norādot iespējamo sekundāro farmakoloģisko iedarbību. Kopumā izpēta iedarbību uz galvenajām ķermeņa funkcijām;

100.3. apraksta galaprodukta citu raksturlielumu (piemēram, ievadīšanas ceļu, zāļu formu) iedarbību uz aktīvās vielas farmakoloģisko aktivitāti;

100.4. norāda detalizētu informāciju par aktīvo vielu, ja ieteiktā deva ir vienāda vai nedaudz mazāka par devu, kas var izraisīt blakusparādības;

100.5. detalizēti apraksta pētījumos izmantotās metodes, kas nav standarta metodes, lai šīs metodes varētu reproducēt. Pētnieks attiecīgās metodes validē, izklāsta pētījumu rezultātus un noteiktu pētījumu gadījumā norāda to statistisko nozīmīgumu;

100.6. ja nav pietiekama pamatojuma par pretējo, norāda informāciju par kvantitatīvo modifikāciju attiecībā uz reakciju, kas rodas, vielu atkārtoti lietojot;

100.7. norāda informāciju par vielu kombinācijām, pamatojot tās farmakoloģiski vai ar klīniskām indikācijām. Farmakodinamikas vai farmakokinētikas pētījumos parāda mijiedarbību, ko var izraisīt vielu kombinācija atbilstoši klīniskajam lietojumam. Ja kombināciju zinātniski pamato klīniskos pētījumos, norāda, vai vielu kombinācijas izraisīto ietekmi var demonstrēt ar dzīvniekiem, un pārbauda blakusparādību nozīmīgumu. Ja kombinācijā ietilpst jauna aktīvā viela, to iepriekš padziļināti izpēta.

101. Pētījumu aprakstā par rezistences attīstību:

101.1. norāda datus par iespējamo klīniskas nozīmes rezistentu organismu rašanos, ko var izraisīt veterināro zāļu lietošana. Apraksta šādas rezistences attīstības mehānismu. Iesnieguma iesniedzējs ierosina pasākumus, lai ierobežotu rezistences attīstību, ko var izraisīt veterināro zāļu lietošana paredzētajos lietošanas apstākļos;

101.2. sniedz savstarpējas atsauces uz šā pielikuma 3.nodaļā aprakstī­tajiem datiem, ja nepieciešams.

102. Farmakokinētikas pētījumos:

102.1. apraksta aktīvās vielas pamata farmakokinētiskos datus saistībā ar veterināro zāļu klīniskā drošuma novērtējumu un iedarbīgumu;

102.2. norāda mērķi farmakokinētiskiem pētījumiem, kas veikti ar mērķa sugas dzīvniekiem.

103. Ar mērķa dzīvniekiem veiktos farmakokinētikas pētījumus iedala šādās jomās:

103.1. aprakstošā farmakokinētika, lai noteiktu pamata parametrus;

103.2. pamata parametru izmantošana, lai izpētītu saistību starp devu režīmu, plazmas un audu koncentrāciju laika gaitā un farmakoloģisku, terapeitisku vai toksisku iedarbību;

103.3. salīdzinošā kinētika, lai izpētītu iespējamās dažādu mērķa sugu atšķirības, kas var ietekmēt mērķa dzīvnieku drošumu un veterināro zāļu iedarbīgumu.

104. Farmakokinētiskie pētījumi ar mērķa sugu dzīvniekiem ir nepieciešami kā papildinājums farmakodinamiskajiem pētījumiem, lai noteiktu iedarbīgu devas režīmu (ievadīšanas veids un vieta, deva, dozēšanas intervāls, ievadīšanas reižu skaits). Atbilstoši noteiktiem mainīgiem populācijas lielumiem (piemēram, vecums, slimība), ja iespējams, veic papildu farmakokinētiskos pētījumus, lai noteiktu devas režīmu.

105. Uz farmakokinētiskiem pētījumiem norāda savstarpējas atsauces, ja tie iesniegti atbilstoši šā pielikuma 3.nodaļai.

106. Ja jaunajā kombinācijā lieto aktīvās vielas, kas pētītas saskaņā ar šo noteikumu prasībām, un ja ir iespējams pamatot, ka šo vielu ievadīšana noteiktā kombinācijā nemaina to farmakokinētiskās īpašības, nav jāveic noteiktās kombinācijas farmakoloģiskie pētījumi.

107. Farmakokinētikas pētījumos veic attiecīgus bioloģiskās pieejamības pētījumus, lai noteiktu bioekvivalenci šādos gadījumos:

107.1. no jauna formulētās veterinārās zāles salīdzina ar jau esošām zālēm;

107.2. jaunu ievadīšanas ceļu vai paņēmienu salīdzina ar jau esošo.

108. Toleranci mērķa sugas dzīvniekos pēta kā veterināro zāļu lokālo un sistēmisko iedarbību. Šo pētījumu mērķis ir raksturot intolerances (nepanesības) pazīmes un noteikt atbilstošu drošuma rezervi, izmantojot ieteiktos ievadīšanas veidus. Drošuma rezervi iespējams noteikt, palielinot terapeitisko devu vai ārstēšanas ilgumu. Ziņojumā par pētījumiem iekļauj datus par iespējamiem farmakoloģiskās iedarbības veidiem un blakusparādībām.

109. Klīnisko pētījumu mērķis ir atklāt vai pamatot veterināro zāļu iedarbību, lietojot tās ieteiktajā devas režīmā un izmantojot ieteikto ievadīšanas veidu, kā arī norādīt zāļu indikācijas un kontrindikācijas atbilstoši dzīvnieku sugai, vecumam, šķirnei un dzimumam, lietošanas norādījumus un iespējamās blakusparādības.

110. Eksperimentālos datus klīnisko pētījumu laikā pamato ar datiem, ko iegūst normālos praktiskos (lauka) apstākļos.

111. Ja nav apstiprinājuma, klīniskos pētījumus veic ar kontroles dzīvniekiem (kontrolētie klīniskie pētījumi). Iegūtos iedarbīguma rezultātus salīdzina ar iedarbīguma rezultātiem mērķa sugu dzīvniekiem, kuri apstrādāti ar Eiropas Savienībā atļautām veterinārām zālēm, kam ir tādas pašas indikācijas un mērķa sugas kā pētāmajām zālēm, vai ar placebo (zālēm bez aktīvās vielas).

112. Ziņo par visiem klīnisko pētījumu rezultātiem neatkarīgi no tā, vai rezultāti ir labvēlīgi vai nelabvēlīgi. Pētījuma protokola izstrādē, klīnisko pētījumu analīzē un novērtējumā izmanto statistikas principus.

113. Ja veterinārās zāles paredzēts izmantot par dzīvnieka kopējās vērtības uzlabotāju, īpašu uzmanību pievērš:

113.1. dzīvnieka produktivitātei (ražībai);

113.2. dzīvnieka produkcijas kvalitātei (organoleptiskās, uztura, higiēnis­kās un tehnoloģiskās īpašības);

113.3. mērķa sugas dzīvnieku barības patēriņa efektivitātei un augšanai;

113.4. mērķa sugas dzīvnieka vispārējam veselības stāvoklim.

114. Veterināro zāļu klīniskos pētījumus veic saskaņā ar detalizēti izstrādātu pētījumu protokolu.

115. Klīniskos lauka pētījumus veic saskaņā ar labas klīniskās prakses principiem, ja nav noteikts citādi.

116. Pirms uzsāk lauka pētījumus, vienojas ar pētījumos izmantojamo dzīvnieku īpašnieku (turētāju) un dokumentē viņa piekrišanu dzīvnieku izmantošanai lauka pētījumos. Dzīvnieka īpašnieku rakstiski informē par pētījumā izmantotā dzīvnieka likvidācijas nosacījumiem un ierobežojumiem dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktu ieguvē no pētījumā izmantotā dzīvnieka. Dzīvnieka īpašnieka parakstītu un datētu apliecinājuma kopiju iekļauj pētījuma dokumentācijā.

117. Lauka pētījumos izmantojamo veterināro zāļu formu marķējumam piemēro prasības, kas noteiktas veterināro zāļu marķēšanu reglamentējošos normatīvajos aktos, ja lauka pētījumus neveic pēc “aklās” metodes. Jebkurā gadījumā marķējumā skaidri un nenodzēšami norāda frāzi “Lietošanai vienīgi veterinārajos lauka pētījumos”.

118. Dokumentācijā par iedarbīgumu iekļauj veterināro zāļu pirms­klīnisko un klīnisko pētījumu dokumentāciju un (vai) rezultātus neatkarīgi no tā, vai tie ir labvēlīgi vai nelabvēlīgi, lai nodrošinātu objektīvu produkta vispārējo riska un ieguvuma attiecības izvērtējumu.

119. Detalizēti apraksta pirmsklīnisko pētījumu rezultātus, kas iegūti:

119.1. testos, kas demonstrē farmakoloģisko iedarbību;

119.2. testos, kas demonstrē terapeitiskās iedarbības pamatā esošos farmakodinamiskos mehānismus;

119.3. testos, kas demonstrē galvenos farmakokinētiskos profilus;

119.4. testos, kas demonstrē mērķa dzīvnieka drošumu;

119.5. testos, kuros pēta rezistenci.

120. Ja testēšanas laikā parādās negaidīti rezultāti, tos detalizēti apraksta.

121. Pirmsklīniskos pētījumos sniedz arī šādu detalizēti izklāstītu informāciju:

121.1. pētījuma kopsavilkumu;

121.2. sīki izstrādātu eksperimenta protokolu, kurā norāda izmantotās metodes, aparatūru un materiālus, dzīvnieku sugu, vecumu, svaru, dzimumu, skaitu, šķirni vai līniju, identifikāciju, ievadīto zāļu devu, ievadīšanas veidu un grafiku;

121.3. rezultātu statistisko analīzi;

121.4. objektīvu rezultātu iztirzājumu, izdarot secinājumus par produkta drošumu un iedarbīgumu.

122. Ja pirmsklīnisko pētījumu aprakstā pilnībā vai daļēji neiekļauj kādus datus, to pamato.

123. Informāciju par klīniskiem pētījumiem katrs pētnieks iesniedz uz individuālām protokola lapām, ja pētāmās zāles dzīvniekiem lieto individuāli, un uz kolektīvām protokola lapām, ja pētāmās zāles dzīvniekiem lieto grupā (kolektīvi).

124. Ziņās par klīniskiem pētījumiem norāda šādu informāciju:

124.1. atbildīgā pētnieka uzvārdu, adresi, amatu un kvalifikāciju;

124.2. vietu un datumu, kad pētāmās zāles lietotas dzīvniekam;

124.3. dzīvnieka īpašnieka uzvārdu un adresi;

124.4. pētījuma protokolu, norādot pētījuma metodes, ietverot nejaušās izvēles un “aklo” metodi, informāciju par pētāmo zāļu ievadīšanas veidu, lietošanas grafiku, devu, pētījumos izmantoto dzīvnieku identifikāciju, sugu, šķirni vai līniju, vecumu, svaru, dzimumu, skaitu, fizioloģisko stāvokli;

124.5. pētījumos izmantoto dzīvnieku audzēšanas un barošanas metodi, aprakstot barības sastāvu un veidu, kā arī barībā esošo piedevu veidu un daudzumu;

124.6. pētījumā iesaistīto dzīvnieku slimības vēsturi (pēc iespējas pilnīgāku), aprakstot arī saslimšanas un slimības gaitu pētījumu starplaikos;

124.7. diagnozi un līdzekļus diagnozes noteikšanai;

124.8. slimības klīniskās pazīmes (apraksta saskaņā ar vispārpieņemtiem kritērijiem);

124.9. precīzu klīniskajos pētījumos izmantoto veterināro zāļu galīgās formas identifikāciju un attiecīgo sēriju ķīmisko un fizikālo testu rezultātus;

124.10. veterināro zāļu devas, ievadīšanas veidu, metodi un biežumu, kā arī piesardzības pasākumus zāļu lietošanas laikā (piemēram, injekciju laikā), ja tādi ir;

124.11. zāļu lietošanas un tai sekojošā novērošanas laikposma ilgumu;

124.12. informāciju par citām veterinārām zālēm, kas lietotas pētījumu laikā pirms pētāmajām zālēm vai vienlaikus ar tām. Ja zāles lietotas vienlaikus ar pētāmajām zālēm, detalizēti izklāsta informāciju par novēroto mijiedarbību;

124.13. klīnisko pētījumu rezultātus, kas iegūti, pamatojoties uz iedarbīguma kritērijiem un galauzstādījumu (end point) (slimība, simptoms vai pazīme klīniskajā izpētē, kas jāsasniedz; viens no pētījuma mērķu iznākumiem), kas noteikts klīnisko pētījumu protokolā, iekļaujot statistiskās analīzes rezultātus;

124.14. neparedzētu ietekmi neatkarīgi no tā, vai tā ir nelabvēlīga vai labvēlīga, un neparedzētās ietekmes dēļ veiktos pasākumus. Pēc iespējas izpēta cēloņu un seku sakarību;

124.15. ietekmi uz dzīvnieku kopējo vērtību (ražīgumu) (piemēram, dējību, pienīgumu, reproduktīvajām funkcijām), ja tāda ir;

124.16. veterināro zāļu ietekmi uz apstrādāto dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktu kvalitāti, īpaši to veterināro zāļu ietekmi, kuras paredzēts lietot dzīvnieka kopējās vērtības paaugstināšanai;

124.17. secinājumus par pētāmo zāļu drošumu un iedarbīgumu katrā atsevišķā gadījumā vai apkopo informāciju attiecībā uz biežumu vai citiem atbilstošiem mainīgiem lielumiem, ciktāl tas attiecas uz pētāmo zāļu lietošanu dzīvniekiem grupā;

124.18. pamatojumu, ja nepiemēro kādu no iepriekš minētajiem nosacījumiem.

125. Reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) oriģinālos dokumentus, kas veido iesniegto datu pamatu, uzglabā vai nodrošina to uzglabāšanu ne mazāk kā piecus gadus pēc tam, kad veterinārās zāles vairs nav reģistrētas.

126. Klīnisko pētījumu rezultātus apkopo pētījumu un to rezultātu kopsavilkumā (sinopsē), norādot:

126.1. pārbaužu skaitu, pētījumos izmantoto dzīvnieku skaitu, kam lietotas pētāmās zāles individuāli vai grupā, sagatavojot dokumentāciju pa dzīvnieku sugām, šķirnēm vai līnijām, pēc vecuma un dzimuma;

126.2. to dzīvnieku skaitu, kam pirms laika pārtraukti pētījumi, un šādas pārtraukšanas iemeslus;

126.3. kontroles dzīvniekus un informāciju par to, vai tie netika ārstēti, vai saņēma placebo, citas Eiropas Savienībā atļautas veterinārās zāles tām pašām indikācijām lietošanai tai pašai mērķa dzīvnieku sugai, kā arī to, vai saņēma pētāmo aktīvo vielu citā formējumā vai citā ievadīšanas veidā;

126.4. novēroto blakusparādību biežumu;

126.5. novērojumus par ietekmi uz dzīvnieku kopējo vērtību (ražīgumu);

126.6. informāciju par pētījuma dzīvniekiem, kam var būt paaugstināts risks, ņemot vērā to vecumu, audzēšanas vai barošanas veidu vai nolūku, kādam šie dzīvnieki paredzēti, vai informāciju par dzīvniekiem, par kuru fizioloģisko vai patoloģisko stāvokli jālemj īpaši;

126.7. rezultātu statistisko novērtējumu.

127. Nobeigumā pētnieks izdara vispārīgus secinājumus par veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu piedāvātajos lietošanas apstākļos, īpaši izvērtējot informāciju saistībā ar indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo zāļu lietošanas ilgumu, novēroto mijiedarbību ar citām veterinārām zālēm vai barības piedevām, par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas jāievēro zāļu lietošanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem, ja tādus novēro.

128. Attiecībā uz kombinētām veterinārām zālēm pētnieks izdara secinājumus par to drošumu un iedarbīgumu salīdzinājumā ar katras zālēs iekļautās aktīvās vielas atsevišķu lietošanu.

(Pielikums MK 15.09.2009. noteikumu Nr.1061 redakcijā, kas grozīta ar MK 28.12.2010. noteikumiem Nr.1233)

1. Veterināro zāļu reģistrācijas iesniegumā:

1.1. imunoloģiskās veterinārās zāles identificē pēc nosaukuma un aktīvās vielas nosaukuma, informācijas par bioloģisko aktivitāti, iespējamo (potenciālo) iedarbību vai titru, zāļu formu, ievadīšanas veidu un metodi, kā arī pēc gala noformējuma, tai skaitā iepakojuma, marķējuma, lietošanas instrukcijas un veterināro zāļu apraksta. Šķīdinātāju atļauts iepakot kopā ar vakcīnas ampulu (pudelīti) vai atsevišķi. Dokumentācijā iekļauj informāciju par šķīdinātājiem, kas nepieciešami, lai vakcīnas sagatavotu lietošanai gatava preparāta formā. Imunoloģiskās veterinārās zāles uzskata par vienu produktu, pat ja nepieciešams vairāk nekā viens šķīdinātājs, lai no galaprodukta varētu izgatavot dažādus preparātus, ko paredzēts lietot dzīvniekiem, izmantojot dažādus ievadīšanas veidus vai metodes;

1.2. norāda iesnieguma iesniedzēja nosaukumu un adresi, ražotāja nosaukumu un adresi un objektus, kas iesaistīti dažādos ražošanas un uzraudzības posmos, galaprodukta ražotāju un aktīvās vielas ražotāju, kā arī – attiecīgajā gadījumā – importētāja nosaukumu un adresi;

1.3. norāda dokumentus (skaitu un nosaukumus), ko iesniedz kopā ar iesniegumu;

1.4. norāda informāciju par iesniegtajiem paraugiem;

1.5. pievieno dokumentu kopijas, ar ko apliecina, ka ražotājam ir tiesības ražot imunoloģiskās veterinārās zāles saskaņā ar veterināro zāļu ražošanu reglamentējošajiem normatīvajiem aktiem;

1.6. pievieno to organismu sarakstu, ar kuriem rīkojas ražošanas objektā;

1.7. pievieno to valstu sarakstu, kurās ir piešķirta attiecīgo veterināro zāļu reģistrācijas apliecība, kā arī to valstu sarakstu, kurās iesniegums iesniegts vai noraidīts;

1.8. norāda bibliogrāfiskās atsauces un pievieno to kopijas.

2. Iesnieguma iesniedzējs iesniedz:

2.1. veterināro zāļu aprakstu, kas sagatavots saskaņā ar šo noteikumu 35.punktā minētajām prasībām;

2.2. primārā iepakojuma un sekundārā iepakojuma marķējuma maketu kopā ar lietošanas instrukciju, ja tāda nepieciešama. Minētie dokumenti ir sagatavoti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par veterināro zāļu marķēšanas, izplatīšanas un kontroles kārtību;

2.3. vienu vai vairākus veterināro zāļu gatavos tirdzniecības paraugus vai maketus, kuros ir informācija vismaz vienā no dalībvalstu oficiālajām valodām. Maketus var iesniegt drukātā formā uz papīra vai elektroniski, ja Pārtikas un veterinārais dienests ir iepriekš devis piekrišanu.

3. Detalizēto kopsavilkumu (turpmāk – kopsavilkums) sagatavo saskaņā ar šo noteikumu 15.punktu, ņemot vērā šādas prasības:

3.1. kopsavilkumā ietver iesnieguma iesniegšanas laikā pieejamos zinātniskos datus;

3.2. kopsavilkumā iekļauj izvērtējumu par testiem un pētījumiem, kas veido reģistrācijas apliecības dokumentāciju, un imunoloģisko veterināro zāļu kvalitātes, drošuma un iedarbīguma izvērtējumu;

3.3. kopsavilkumā sniedz testu un pētījumu rezultātus un precīzas bibliogrāfiskās atsauces;

3.4. būtiskos kopsavilkuma datus apkopo pielikumos, ja iespējams, tabulas vai grafiskā veidā;

3.5. kopsavilkumā un tā pielikumos iekļauj precīzas savstarpējas norādes uz reģistrācijas iesniegumam pievienoto dokumentāciju.

4. Kopsavilkumā pievieno informāciju par eksperta izglītību, apmācību un darba pieredzi, kā arī atspoguļo eksperta un iesnieguma iesniedzēja profesionālās attiecības. Kopsavilkumu datē un paraksta eksperts.

5. Informācija un dokumenti, ko pievieno iesniegumam par veterināro zāļu reģistrācijas apliecības saņemšanu atbilstoši šo noteikumu 13.10.apakšpunktam, ir šādi:

5.1. izstrādātas testu procedūras, kas atbilst izejvielu un galaproduktu kvalitātes analīzes un kontroles prasībām, uzrādot apstiprināšanas (turpmāk – validācijas) pētījumu rezultātus;

5.2. detalizēti speciālās aparatūras un iekārtu apraksti, ko var izmantot testos (ja iespējams, pievienojot diagrammas);

5.3. informācija par laboratorijas reaģentu formulām (ja nepieciešams, norāda reaģentu pagatavošanas metodi);

5.4. ja testa procedūras ir iekļautas Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, procedūras aprakstu aizstāj ar detalizētu atsauci uz attiecīgo farmakopeju. Testos galvenokārt izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu. Ja izmanto citus references preparātus un standartus, tos identificē un detalizēti apraksta.

6. Šā pielikuma 5.punktā minētās informācijas un dokumentu izstrādē ņem vērā Eiropas Farmakopejas vispārīgās monogrāfijas un nodaļas vai, ja tas nav iespējams, piemēro dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfijas.

7. Informācijā par imunoloģisko veterināro zāļu sastāvdaļu (komponentu) kvalitāti ietver:

7.1. informāciju par aktīvo vielu;

7.2. informāciju par palīgvielu sastāvdaļām neatkarīgi no to veida un lietotā daudzuma, ieskaitot krāsvielas, konservantus, papildvielas, stabilizatorus, biezinātājus, emulgatorus, garšas un aromātiskās vielas;

7.3. informāciju par dzīvniekiem lietoto zāļu formu sastāvdaļām;

7.4. datus par primāro iepakojumu (konteineru) un tā noslēgšanas veidu, kā arī datus par imunoloģisko veterināro zāļu lietošanai un ievadīšanai izmantojamām ierīcēm, ko piegādā kopā ar attiecīgajām zālēm. Ja ierīci nepiegādā kopā ar imunoloģiskajām veterinārajām zālēm, informāciju par ierīci sniedz, ja tā nepieciešama zāļu novērtējuma veikšanai.

8. Vispārpieņemtā terminoloģija ir terminoloģija, ko lieto, aprakstot imunoloģisko veterināro zāļu sastāvdaļas neatkarīgi no šo noteikumu 13.3.apakšpunktā minēto nosacījumu piemērošanas:

8.1. vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, izmanto monogrāfijā lietoto galveno nosaukumu, norādot atsauci uz attiecīgo farmakopeju;

8.2. pārējām vielām norāda Pasaules Veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu, kam var būt pievienots kāds cits nepatentēts nosaukums vai, ja tāda nav, precīzs zinātniskais nosaukums. Vielas, kurām nav piešķirts starptautiskais nepatentētais nosaukums vai zinātniskais nosaukums, apraksta, izklāstot, kādā veidā un no kā vielas pagatavotas, attiecīgi papildinot ar citām svarīgām ziņām;

8.3. krāsvielas apzīmē ar E kodu, kas tām piešķirts saskaņā ar normatīvajiem aktiem par obligātajām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām un pārtikas produktiem, kuros izmantotas pārtikas piedevas.

9. Lai sniegtu informāciju par imunoloģisko veterināro zāļu kvantitatīvajām ziņām, zāļu formai norāda organismu skaitu, specifisko olbaltumvielu saturu, masu, starptautisko vienību (SV) vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu devas vienībā vai tilpumā. Papildvielu un palīgvielu sastāvdaļām norāda masu un tilpumu, attiecīgi ņemot vērā šā pielikuma 13.punktu.

10. Bioloģiskās aktivitātes vienību lieto, ja tā ir noteikta.

11. Bioloģiskās aktivitātes vienības, par kurām nav publicētu datu, izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par sastāvdaļu aktivitāti, piemēram, nosakot imunoloģisko iedarbību, ar ko pamato devas noteikšanas metodi.

12. Zāļu izstrādes gaitā:

12.1. sniedz skaidrojumu par imunoloģisko veterināro zāļu sastāvu, sastāvdaļām un iepakojumu. Skaidrojumu pamato ar zinātniskiem datiem par zāļu izstrādi;

12.2. nosaka devas palielinājumu, to pamatojot.

13. Reģistrācijas iesniegumam saskaņā ar šo noteikumu 13.4.apakšpunktu pievienoto ražošanas metodes aprakstu sagatavo tā, lai sniegtu pietiekamu pārskatu par ražošanas procesu. Ražošanas metodes aprakstā iekļauj:

13.1. ražošanas posmu uzskaitījumu (ietverot antigēna izstrādi un attīrīšanas procedūras), lai varētu novērtēt ražošanas procedūras atkārtojamību un blakusparādību risku;

13.2. svarīgāko ražošanas procesa posmu un visa ražošanas procesa validāciju, izklāstot rezultātus par trim secīgām produkta sērijām, kas ražotas, izmantojot aprakstīto metodi;

13.3. pilnīgus datus par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu visu galaprodukta sēriju homogenitāti un viendabību, ja ir nepārtrauktā ražošana;

13.4. visu vielu sarakstu, kuras izmanto atbilstošos ražošanas posmos, tai skaitā vielas, kuras nav iespējams atjaunot ražošanas gaitā;

13.5. detalizētu informāciju par sajaukšanu, iekļaujot kvantitatīvos datus par izmantotajām vielām;

13.6. ražošanas posmus, kuros ņem kontroles paraugus.

14. Izejvielas ir visas sastāvdaļas, ko lieto konkrētu imunoloģisko veterināro zāļu ražošanā.

15. Viena izejviela ir aktīvās vielas ražošanā izmantotā kultivēšanas barotne, kurā ir vairākas sastāvdaļas. Kultivēšanas barotnes kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu apraksta saskaņā ar Pārtikas un veterinārā dienesta noteikto informāciju par gatavā produkta kvalitāti un iespējamo risku. Ja kultivēšanas barotnes sagatavošanā izmanto dzīvnieku izcelsmes materiālus, iekļauj informāciju par izmantoto dzīvnieku sugu un audiem.

16. Reģistrācijas apliecības iesniegumā norāda regulāros testus, ko veic katrai izej­vielas sērijai.

17. Eiropas Farmakopejas monogrāfijas piemēro visām aktīvajām vielām, kas minētas Eiropas Farmakopejā.

18. Attiecībā uz citām vielām Pārtikas un veterinārais dienests var pieprasīt Eiropas Farmakopejas vai dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju ievērošanu Latvijas Republikā ražotajām zālēm.

19. Ja komponenti atbilst Eiropas Farmakopejas prasībām vai dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju prasībām un šo noteikumu 13.9.apakšpunktā minētajām prasībām, analīzes metožu un procedūru aprakstus katrā iedaļā aizstāj ar atbilstošu atsauci uz konkrēto farmakopeju.

20. Krāsvielas atbilst prasībām, kas noteiktas reglamentējošajos normatīvajos aktos par zālēm pievienojamām krāsvielām.

21. Reģistrācijas apliecības iesniegumā norādot regulāros testus, ko veic katrai izejvielu sērijai, kā arī gadījumos, ja ir izmantoti testi, kas nav minēti farmakopejās, sniedz pierādījumus, ka izejvielas atbilst attiecīgās farmakopejas kvalitātes prasībām.

22. Pārtikas un veterinārais dienests var pieprasīt no reģistrācijas apliecības iesnieguma iesniedzēja piemērotākas specifikācijas, ja specifikācija vai citi noteikumi, kas norādīti Eiropas Farmakopejā vai dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās, nav pietiekami, lai nodrošinātu vielas kvalitāti. Par iespējamo nepilnību tiek informēta iestāde, kas ir atbildīga par attiecīgo farmakopeju.

23. Trešās valsts farmakopejas monogrāfiju izmanto, ja izejviela nav aprakstīta nedz Eiropas Farmakopejā, nedz dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās. Šādā gadījumā iesniedz izmantotās monogrāfijas kopiju un, ja nepieciešams, pievieno monogrāfijā ietverto testu procedūru validāciju un tulkojumu.

24. Dzīvnieku izcelsmes izejvielas atbilst attiecīgajās monogrāfijās noteiktajām prasībām, ieskaitot Eiropas Farmakopejas vispārīgās monogrāfijas un vispārīgās sadaļas. Veiktie testi un kontroles ir piemērotas attiecīgajām izejvielām.

25. Reģistrācijas apliecības iesniegumam pievieno dokumentāciju, kas apliecina, ka veterināro zāļu izejvielas un ražošana atbilst Eiropas Komisijas prasībām, kas noteiktas norādījumos par dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanās riska samazināšanu ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, kā arī attiecīgās Eiropas Farmakopejas monogrāfijā noteiktajām prasībām. Lai apliecinātu minēto atbilstību, var izmantot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtos atbilstības sertifikātus ar atsauci uz attiecīgo Eiropas Farmakopejas monogrāfiju.

26. Izejvielas, kas nav norādītas farmakopejā, apraksta atbilstoši šādiem nosacījumiem:

26.1. bioloģiskas izcelsmes izejvielām:

26.1.1. aprakstu sniedz monogrāfijas veidā;

26.1.2. vakcīnas ražošanu pēc iespējas balsta uz sējmateriālu sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Ja ražo imunoloģiskās veterinārās zāles, kas sastāv no seruma, norāda zāļu ieguvē izmantotā dzīvnieka vispārējo veselības stāvokli un imunoloģisko stāvokli. Ražošanā izmanto noteiktu izejvielu kopumus;

26.1.3. apraksta un dokumentē izejvielu vēsturi un izcelsmi, ieskaitot ģeogrāfisko reģionu. Par gēnu inženierijas materiāliem šajā informācijā iekļauj šādu informāciju: izejas šūnu vai celmu apraksts, vektora uzbūves apraksts (nosaukums, izcelsme, replikona funkcija, aktivatora paātrinātājs un citi regulējošie elementi), efektīvi iekļautā dezoksiribonukleīnskābe (DNS) vai ribonukleīnskābe (RNS), sekvences kontrole, plazmīdu vektora oligonukleotīdās sekvences šūnās, kotransfekcijā izmantotās plazmīdas, pievienotie vai izņemtie gēni, gatavās struktūras un izdalīto gēnu bioloģiskās īpašības, pavairojumu skaits un ģenētiskais noturīgums;

26.1.4. testē kultūras materiālu, ietverot šūnu bankas un izejvielas serumu antiseruma pagatavošanai, lai noteiktu identitāti un svešas izcelsmes ierosinātājus;

26.1.5. sniedz informāciju par visām bioloģiskas izcelsmes vielām, ko lieto katrā ražošanas procesa posmā. Šī informācija ietver detalizētus datus par materiālu resursu avotu, par pārstrādi, attīrīšanu un inaktivāciju, pievienojot šo procesu validācijas datus un datus par kontroli ražošanas gaitā, kā arī detalizētu informāciju par testiem, ko veic katrai vielas sērijai attiecībā uz piesārņojumu;

26.1.6. ja konstatē svešas izcelsmes ierosinātāju klātbūtni vai pastāv aizdomas par šādu klātbūtni, attiecīgo materiālu novirza atkritumos vai ārkārtējos izņēmuma gadījumos, ja produkta tālāka apstrāde nodrošina svešā ierosinātāja izzušanu vai inaktivāciju, materiālu lieto. Šādā gadījumā pierāda svešas izcelsmes ierosinātāju izzušanu vai inaktivāciju;

26.1.7. ja izmanto šūnu bankas, atspoguļo šūnu raksturlielumu nemainīgumu līdz pat augstākajam ražošanā lietotās pasāžas līmenim;

26.1.8. par dzīvām novājinātām vakcīnām sniedz pierādījumus par uzsējuma novājinājuma īpašību stabilitāti;

26.1.9. dokumentāri pamato, ka sējmateriāli, šūnu bankas, seruma sērijas un citi dzīvnieku izcelsmes materiāli, kas attiecas uz dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanu, atbilst norādījumiem par dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanās riska samazināšanu ar cilvēkiem paredzētajām un veterinārajām zālēm, kā arī attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai. Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtos atbilstības sertifikātus ar atsauci uz attiecīgo Eiropas Farmakopejas monogrāfiju var izmantot atbilstības pierādīšanai;

26.1.10. ja nepieciešams, iesniedz bioloģiskās izejvielas vai testēšanas procedūrā izmantoto reaģentu paraugus, lai Pārtikas un veterinārais dienests var vienoties par pārbaudes testu veikšanu;

26.2. izejvielām, kuru izcelsme nav bioloģiska, aprakstu sniedz monogrāfijas veidā, norādot šādu informāciju:

26.2.1. izejvielas nosaukumam, kas atbilst šā pielikuma 8.punktā minētajām prasībām, pievieno komerciālos vai zinātniskos sinonīmus;

26.2.2. izejvielu apraksta līdzīgi kā Eiropas Farmakopejā;

26.2.3. izejvielas funkcija;

26.2.4. identifikācijas metodes;

26.2.5. īpaši piesardzības pasākumi izej­vielas uzglabāšanai un, ja nepieciešams, maksimāli pieļaujamais uzglabāšanas laiks.

27. Lai nodrošinātu ražošanas procesa un galaprodukta viendabīgumu, reģistrācijas apliecības iesniegumam pievieno dokumentāciju par produkcijas kontroles testiem, ko var veikt ražošanas starpposmā.

28. Inaktivētām vai detoksificētām vakcīnām inaktivāciju un detoksikāciju testē katra ražošanas cikla laikā, cik ātri vien iespējams pēc inaktivācijas vai detoksikācijas procedūras pabeigšanas un pēc neitralizācijas, ja tā tiek veikta, bet pirms nākamā ražošanas posma.

29. Lai veiktu kvalitātes novērtējumu, detalizēti apraksta galaprodukta analīzes metodes. Dokumentācijā iekļauj informāciju par galaprodukta kontroli. Ja ir atbilstošas monogrāfijas, bet lieto testēšanas procedūras un robežlielumus, kas nav ierakstīti Eiropas Farmakopejas monogrāfijās vai dalībvalstu oficiāli lietoto farmakopeju monogrāfijās, tad iesniedzējs sniedz pierādījumus par to, ka galaprodukts tā testēšanas gadījumā saskaņā ar šīm monogrāfijām būs atbilstošs attiecīgajā farmakopejā noteiktajām kvalitātes prasībām attiecībā uz konkrēto zāļu formu.

30. Iesniegumā reģistrācijas apliecības saņemšanai norāda tos testus, ko veic katras galaprodukta sērijas raksturīgiem paraugiem, kā arī to, cik bieži tiek veikti testi, ko neveic katrai sērijai, un sērijas izlaides robežas.

31. Veicot galaprodukta paraugu testus, izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references (atsauces) materiālu. Ja izmanto citus references preparātus un references standartus, tos identificē un detalizēti apraksta.

32. Galaprodukta vispārīgo īpašību noteikšanai veic testus galaprodukta vidējā svara un maksimālās novirzes kontrolei, mehāniskos, fizikālos vai ķīmiskos testus, testus par fiziskajām īpašībām (piemēram, blīvums, pH, viskozitāte). Iesnieguma iesniedzējs katrā atsevišķā gadījumā nosaka specifikācijas ar pielaides robežām katrai no šīm īpašībām.

33. Aktīvās vielas identifikācijai, ja nepieciešams, veic īpašu identifikācijas testu.

34. Sērijas titra vai potences noteikšanai katrai sērijai nosaka aktīvās vielas daudzumu, apliecinot, ka katra sērija satur atbilstošu titru un potenci galaprodukta drošuma un iedarbīguma nodrošināšanai.

35. Papildvielu identifikāciju un novērtējumu veic, ciktāl ir pieejamas testēšanas procedūras, pārbaudot (verificējot) papildvielu un to sastāvdaļu daudzumu un veidu galaproduktā.

36. Palīgvielas sastāvdaļu identifikāciju un novērtējumu veic saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

36.1. ciktāl nepieciešams, veic palīgvielu identifikācijas testus;

36.2. obligāti veic augšējās un apakšējās robežas testu par konservantiem;

36.3. augšējās robežas testu obligāti veic arī par citām palīgvielas sastāvdaļām, kas var izraisīt blakusparādības.

37. Papildus testu rezultātiem, kas iesniegti saskaņā ar šā pielikuma 3.nodaļu (Drošuma pārbaudes), iesniedz detalizētu informāciju par sērijas drošuma pārbaudēm. Šie testi ir pētījumi par veterināro zāļu pārdozēšanu ne mazāk kā vienai no jutīgākajām mērķa sugām un vismaz tajā ievadīšanas veidā, kas rada vislielāko risku. Dzīvnieku labturības nolūkos var neveikt regulārās sērijas drošuma pārbaudes, ja ir saražots pietiekams skaits secīgu produkta sēriju, kas atbilst testēšanas nosacījumiem.

38. Sterilitātes un tīrības testus veic, lai pārliecinātos, ka produkts nav piesārņots ar svešas izcelsmes ierosinātājiem vai citām vielām. Tos veic, ņemot vērā imunoloģisko veterināro zāļu īpašības (veidu), ražošanas metodi un apstākļus. Ja regulāri veic mazāk testu katrai produkta sērijai, nekā to nosaka attiecīgā Eiropas Farmakopeja, veiktajiem testiem ir būtiska (kritiska) nozīme, lai nodrošinātu atbilstību monogrāfijai. Tāpēc sniedz pierādījumus par to, ka imunoloģiskās veterinārās zāles atbilst noteiktajām prasībām, ja tās testē saskaņā ar monogrāfiju.

39. Katrā liofilizēta produkta sērijā veic atlikuma mitruma pārbaudi.

40. Inaktivēto vakcīnu testu veic gala­produktam primārā iepakojumā, tā apstiprinot vakcīnas inaktivāciju, ja vien tests nav veikts ražošanas gaitā pēc iespējas vēlākā ražošanas posmā.

41. Lai nodrošinātu nemainīgu produkta kvalitāti visās produkta sērijās un parādītu atbilstību specifikācijām, sniedz pilnīgu protokolu par trim pēc kārtas ražotām sērijām, norādot visu ražošanas gaitā veikto testu un galaprodukta testu rezultātus.

42. Informāciju par stabilitātes testiem un dokumentus, ko saskaņā ar šo noteikumu 13.6. un 13.9.apakšpunktu pievieno reģistrācijas apliecības iesniegumam, iesniedz saskaņā ar šādām prasībām:

42.1. apraksta testus, ko veic, lai pārliecinātos par iesnieguma iesniedzēja noteikto derīguma termiņu. Šie testi ir reālā laika pētījumi, ko veic ar pietiekamu daudzumu produkta sēriju, kas ražotas saskaņā ar aprakstīto ražošanas procesu, un ar produktiem, ko uzglabā gala iepakojumā. Veic bioloģiskās un fizikāli ķīmiskās stabilitātes testus;

42.2. atzinumā norāda analīžu rezultātus, kas pamato piedāvāto derīguma termiņu visos piedāvātajos uzglabāšanas nosacījumos;

42.3. veterinārajām zālēm, ko lieto ar dzīvnieku barību, sniedz informāciju par veterināro zāļu derīguma termiņu dažādās dzīvnieku barības un veterināro zāļu sajaukšanas fāzēs, ja tās sajauc saskaņā ar lietošanas instrukciju;

42.4. ja galaproduktu pirms lietošanas nepieciešams sagatavot lietošanai vai gatavās veterinārās zāles paredzēts ievadīt (lietot) ar dzeramo ūdeni, sniedz detalizētu informāciju par attiecīgi sagatavoto zāļu derīguma termiņu, to pamatojot;

42.5. stabilitātes datus, kas noteikti kombinētiem produktiem, var izmantot kā provizoriskus datus attiecībā uz atvasinātiem produktiem, kas satur vienu vai vairākas tādas pašas sastāvdaļas;

42.6. pamato produkta lietošanas derīguma termiņu;

42.7. pierāda jebkuras konservantu sistēmas efektivitāti. Var izmantot informāciju par konservantu iedarbību līdzīgās tā paša ražotāja imunoloģiskajās veterinārajās zālēs.

43. Drošuma pārbaudē nosaka iespējamo risku, ko var izraisīt imunoloģisko veterināro zāļu lietošana dzīvniekiem ieteiktajos lietošanas apstākļos.

44. Ja imunoloģiskās veterinārās zāles sastāv no dzīviem organismiem, īpaši tādiem, kurus varētu izplatīt vakcinētie dzīvnieki, novērtē iespējamo inficēšanās risku nevakcinētiem dzīvniekiem, kuri pieder tai pašai vai kādai citai zāļu iedarbībai iespējami pakļautai sugai.

45. Drošuma pārbaudes veic ar mērķa sugas dzīvniekiem. Izmantojamā veterināro zāļu deva ir ieteiktā lietošanas deva, un drošuma pārbaudē izmantojamās zāles ņem no sērijas, kas ražota saskaņā ar iesnieguma II daļā aprakstīto ražošanas procesu.

46. Ja imunoloģiskās veterinārās zāles sastāv no dzīviem organismiem, laboratorijas testos izmantojamās zāļu devas daudzums, kas aprakstīts šā pielikuma 48. un 49.punktā, atbilst tādam zāļu devas daudzumam, kas satur maksimālo titru. Antigēnu koncentrāciju var pielāgot, lai iegūtu nepieciešamo zāļu devu. Inaktivētām vakcīnām izmantojamo zāļu deva ir lietošanai ieteiktais maksimālais antigēnu saturošais daudzums bez pamatojuma.

47. Drošuma pārbaudē novērtē iespējamo risku, kas veterināro zāļu iedarbības dēļ var rasties cilvēkiem, piemēram, to ievadīšanas laikā dzīvniekam.

48. Vienas devas lietošanas drošumu testē un apraksta saskaņā ar šādām prasībām:

48.1. imunoloģiskās veterinārās zāles lieto ieteiktajā devā un katrā no ieteiktajiem ievadīšanas veidiem mērķa sugu un kategoriju dzīvniekiem, ietverot dzīvniekus ar mazāko pieļaujamo vecumu zāļu lietošanai. Dzīvniekus novēro un izmeklē, lai konstatētu, vai tiem parādās sistēmisku un lokālu reakciju pazīmes. Attiecīgajā gadījumā veic detalizētu pēckaušanas makroskopisku un mikroskopisku izmeklēšanu injekcijas vietā. Apraksta arī citus objektīvus kritērijus, piemēram, rektālo temperatūru un dzīvnieka kopējās vērtības (ražīguma) rādītājus;

48.2. dzīvniekus novēro un izmeklē, līdz vairs nav sagaidāmas reakcijas, bet ne īsāku laikposmu kā 14 dienas pēc pētāmo zāļu lietošanas;

48.3. vienas devas lietošanas drošuma pētījums var būt daļa no atkārtotas devas lietošanas drošuma pētījuma saskaņā ar šā pielikuma 50.punktu. Pētījumu var neveikt, ja saskaņā ar šā pielikuma 49.punktu veiktā pārdozēšanas pētījuma rezultāti nenorāda sistēmisku vai lokālu reakciju pazīmes.

49. Vienas pārdozēšanas (ievadīts veterināro zāļu daudzums, kas pārsniedz ieteicamo zāļu devu) drošumu testē un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

49.1. imunoloģiskām veterinārām zālēm, kuras sastāv no dzīviem organismiem, izpēta pārdozēšanas drošumu;

49.2. imunoloģisko veterināro zāļu pārdozēšanu veic katrā no ieteiktajiem ievadīšanas veidiem visjutīgākās mērķa sugas dzīvniekiem, ja nav pamatota jutīgākā ievadīšanas veida izvēle no vairākiem līdzīgiem ievadīšanas veidiem. Ja imunoloģiskās veterinārās zāles ievada injekcijas veidā, devas un ievadīšanas veidu izvēlas, ņemot vērā maksimālo daudzumu, ko var ievadīt vienā injicēšanas vietā. Dzīvniekus pēc zāļu ievadīšanas vismaz 14 dienas novēro un izmeklē, lai konstatētu, vai tiem parādās sistēmiskas un lokālas reakcijas pazīmes. Apraksta citus objektīvus kritērijus, piemēram, rektālo temperatūru un kopējās vērtības (ražīguma) mērījumus;

49.3. attiecīgajā gadījumā šajā izpētē ietilpst detalizēta pēckaušanas makroskopiska un mikroskopiska izpēte injekcijas vietā, ja šāda izpēte nav veikta saskaņā ar šā pielikuma 47.punktu.

50. Devas atkārtotas lietošanas drošumu testē un apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

50.1. ja imunoloģiskās veterinārās zāles ievada vairāk nekā vienu reizi (kā daļu no pamata vakcinācijas sistēmas), pētījumu par devas atkārtotu lietošanu veic, lai atklātu blakusparādības, ko izraisa atkārtota lietošana. Šos pētījumus veic jutīgākajai mērķa sugas dzīvnieku kategorijai (piemēram, noteiktām šķirnēm, vecuma grupām), izmantojot katru ieteikto ievadīšanas veidu;

50.2. dzīvniekus pēc pētāmo zāļu ievadīšanas vismaz 14 dienas novēro un izmeklē, lai konstatētu, vai tiem parādās sistēmiskas un lokālas reakcijas. Apraksta citus objektīvus kritērijus, piemēram, rektālo temperatūru un kopējās vērtības (ražīguma) mērījumus.

51. Ietekmi uz reproduktīvām funkcijām pārbauda, ja izejviela, no kā iegūtas veterinārās zāles, var būt potenciāls riska faktors. Ietekmi uz reproduktīvo funkciju pārbauda, ievadot ieteikto zāļu devu jutīgākajā ievadīšanas veidā vīriešu dzimtas dzīvniekiem un negrūsniem sieviešu dzimtas dzīvniekiem. Izpēta kaitīgo ietekmi uz pēcnācējiem, kā arī teratogēno un abortu izraisošo ietekmi. Šos pētījumus var veikt vienlaikus ar šā pielikuma 48., 49. un 50.punktā minētajiem drošuma pētījumiem vai 58.punktā minētajiem lauka pētījumiem.

52. Ietekmi uz imunoloģiskām funkcijām pārbauda, ja imunoloģiskās veterinārās zālēs var kaitīgi ietekmēt vakcinētā dzīvnieka vai tā pēcnācēju imūnreakciju. Veic attiecīgus testus, pārbaudot imunoloģiskās funkcijas.

53. Īpašās prasības attiecībā uz dzīvām vakcīnām:

53.1. izpēta vakcīnas celma izplatīšanos no vakcinētiem uz nevakcinētiem mērķa sugas dzīvniekiem, zāles ievadot paredzētajā ievadīšanas veidā, kas visātrāk var izraisīt vakcīnas celma izplatīšanos. Ja nepieciešams, izpēta izplatīšanos uz dzīvnieku sugām, kas nav mērķa sugas un kas var būt jutīgākās attiecībā pret dzīvās vakcīnas celmu;

53.2. lai konstatētu vakcīnas celma izplatīšanos vakcinētajā dzīvniekā, izmeklē tā pienu, olas, izkārnījumus, urīnu un citus ķermeņa izdalījumus. Ja nepieciešams, izpēta vakcīnas celma izplatīšanos dzīvnieka ķermenī, īpašu uzmanību pievēršot ķermeņa vietām, kas disponētas organismu replikācijai. Ja attiecībā uz zoonozēm atbilstoši normatīvajiem aktiem, kas reglamentē zoonožu un zoonožu ierosinātāju izplatību, dzīvās vakcīnas izmanto dzīvniekiem, no kuriem iegūst pārtikas produktus, šajos pētījumos īpaši ņem vērā organismu noturību injekcijas vietā;

53.3. novājināto vakcīnu virulences reversiju pēta celma kultūrā. Ja celma kultūra nav pieejama pietiekamā daudzumā, izmeklē zemāko ražošanā lietotās pasāžas celmu. Citas pasāžas izmantošanu pamato. Sākotnējo vakcināciju veic, izmantojot paredzēto ievadīšanas veidu, kas visātrāk var izraisīt virulences reversiju. Sērijas pasāžas veic mērķa sugas dzīvniekiem secīgi piecām dzīvnieku grupām, ja vien nav pamatojuma veikt vairāk pasāžu vai organisms nepazūd no pētījumā izmantotajiem dzīvniekiem ātrāk. Organisma nepietiekamas replikācijas gadījumā veic tik pasāžu, cik iespējams mērķa sugā;

53.4. vakcīnas celma bioloģiskās īpašības. Var izmantot citus testus, lai pēc iespējas precīzāk noteiktu vakcīnas celma raksturīgās bioloģiskās īpašības (piemēram, neirotropismu);

53.5. rekombinēšanās vai celmu genomu pārkārtošanās. Izskata jautājumu par rekombinēšanās vai genomu pārkārtošanās iespēju attiecībā uz lauka vai citiem celmiem.

54. Lietotāju drošuma apraksts ietver iztirzājumu par šajā pielikumā konstatēto ietekmes veidu, kādā imunoloģiskās veterinārās zāles iedarbojas uz cilvēkiem un cik lielā mērā tas notiek, lai izstrādātu atbilstošus brīdinājumus lietotājiem un sagatavotu citus riska vadīšanas pasākumus.

55. Imunoloģisko veterināro zāļu atliekvielu pārbaudi neveic, izņemot šā pielikuma 56.punktā minēto gadījumu.

56. Ražojot imunoloģiskās veterinārās zāles, ja to ražošanas procesā tika izmantotas papildvielas vai konservanti, pastāv iespēja, ka apstrādāto dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktos var palikt atliekvielas. Ja nepieciešams, pārbauda šādu atliekvielu iedarbību, sniedz ieteikumus attiecībā uz zāļu izdalīšanās periodu no organisma un izvērtē attiecīgā perioda atbilstību saistībā ar jebkāda veida atliekvielu pārbaudi, kas ir veikta pirms pētījuma.

57. Pārbaudot saistības drošumu, apraksta mijiedarbību ar citām zināmajām veterinārajām zālēm, ja pētāmo zāļu aprakstā ir paziņojums par saderību ar citām imunoloģiskām veterinārām zālēm.

58. Datus par lauka pētījumiem, kuros izmanto produkta sērijas saskaņā ar reģistrācijas apliecības iesnieguma dokumentācijā aprakstīto ražošanas procesu, pievieno laboratorijas testu rezultātiem, ja tas nav pamatots citur. Lauka pētījumos var pārbaudīt imunoloģisko veterināro zāļu:

58.1. drošumu;

58.2. iedarbīgumu.

59. Vides riska novērtējumu veic, lai novērtētu imunoloģisko veterināro zāļu lietošanas iespējamo kaitīgo ietekmi uz vidi un noteiktu nepieciešamos piesardzības pasākumus šā riska mazināšanai.

60. Pirmo vides riska novērtējuma posmu veic saskaņā ar izstrādātiem norādījumiem. Tajā konstatē veterināro zāļu lietošanas iespējamo iedarbību uz vidi un ar šādu iedarbību saistīto riska līmeni, īpaši aprakstot šādus jautājumus:

60.1. mērķa suga un piedāvātais lietošanas modelis;

60.2. lietošanas metode, īpaši apjoms, kādā veterinārās zāles iekļūs vides sistēmā;

60.3. veterināro zāļu un to aktīvo vielu iespējamā izdalīšanās no apstrā­dāto dzīvnieku organisma vidē, šādu izdalījumu saglabāšanās apkārtējā vidē;

60.4. neizmantoto veterināro zāļu vai no tām radušos atkritumu likvidēšana.

61. Iespējamo cilvēkam radīto risku novērtē, ja dzīvo vakcīnu celms ir iespējami zoonotisks.

62. Otru vides riska novērtējuma posmu veic, ja pēc pirmā novērtējuma posma izdarītie secinājumi norāda uz iespējamo veterināro zāļu iedarbību uz vidi. Novērtē potenciālo risku, ko veterinārās zāles var nodarīt videi. Ja nepieciešams, veic tālākus pētījumus par veterināro zāļu iedarbību uz vidi (piemēram, iedarbību uz augsni, ūdeni, gaisu, ūdens organismiem, sugām, kas nav mērķa sugas).

63. Ja imunoloģiskās veterinārās zāles satur ģenētiski modificētus organismus, iesniegumam pievieno dokumentus, kas ir nepieciešami saskaņā ar ģenētiski modificētu organismu apriti reglamentējošo normatīvo aktu prasībām.

64. Lai apstiprinātu imunoloģisko veterināro zāļu iedarbīgumu, veic iedarbīguma testus. Iesnieguma iesniedzējs informāciju par zāļu īpašībām, iedarbību un lietošanu apstiprina ar testu rezultātiem, kas ir aprakstīti reģistrācijas apliecības iesniegumam pievienotajā dokumentācijā.

65. Iedarbīguma testus veic saskaņā ar noteiktu detalizēti izklāstītu testa protokolu, ko rakstiski reģistrē pirms testa sākšanas. Pētījumos un testos izmantotajiem dzīvniekiem nodrošina veterināro uzraudzību, kā arī ievēro dzīvnieku labturības prasības:

65.1. izmanto iepriekš noteiktas, sistemātiskas rakstiskas procedūras attiecībā uz iedarbīguma testu organizāciju, rīcību, datu vākšanu, dokumentāciju un pārbaudi;

65.2. lauka pētījumus veic saskaņā ar izstrādātiem labas klīniskās prakses principiem, ja vien nav pamatots iemesls rīkoties citādi.

66. Pirms uzsāk lauka pētījumus, vienojas ar pētījumos izmantojamo dzīvnieku īpašnieku (turētāju) un dokumentē viņa piekrišanu dzīvnieku izmantošanai lauka pētījumos. Dzīvnieka īpašnieku rakstiski informē par pētījumā izmantotā dzīvnieka likvidācijas nosacījumiem un ierobežojumiem dzīvnieku izcelsmes pārtikas produktu ieguvē no pētījumā izmantotā dzīvnieka. Dzīvnieka īpašnieka parakstītu un datētu apliecinājuma kopiju iekļauj pētījuma dokumentācijā.

67. Pētījumos izmantotās zāles marķē atbilstoši normatīvajos aktos par veterināro zāļu marķēšanu noteiktajām prasībām, ja vien lauka pētījumu neveic, izmantojot “aklo” metodi. Jebkurā gadījumā marķējumā skaidri un nenodzēšami norāda frāzi “Lietošanai vienīgi veterinārajos lauka pētījumos”.

68. Antigēnu vai vakcīnas celmu izvēlas, pamatojoties uz epizootolo­ģiskajiem datiem.

69. Laboratorijā veiktie iedarbīguma pētījumi ir kontrolētie pētījumi, arī izmantojot neapstrādātus kontroles dzīvniekus, ja vien to pamato ar dzīvnieku labturības prasību ievērošanu un iedarbīgumu nevar pierādīt citādi. Pētījumus apraksta saskaņā ar šādiem nosacījumiem:

69.1. laboratorijas pētījumus papildina ar lauka pētījumiem, ietverot neapstrādātus kontroles dzīvniekus;

69.2. pētījumus apraksta pietiekami detalizēti, lai tos varētu atkārtot pēc Pārtikas un veterinārā dienesta pieprasījuma veiktajos kontrolētajos pētījumos. Pētnieks apliecina visas ar pētījumu saistītās metodikas validāciju;

69.3. ziņo par iegūtajiem rezultātiem neatkarīgi no tā, vai tie ir labvēlīgi vai nelabvēlīgi.

70. Imunoloģisko veterināro zāļu iedarbīgumu norāda katrai mērķa sugas dzīvnieku kategorijai, kas ieteikta vakcinēšanai, ņemot vērā katru ieteikto zāļu ievadīšanas veidu un ievadīšanas grafiku. Ja vakcīnas ietekme – imunitāte – tiek gūta pasīvā veidā vai ar antidaļiņām, kas iegūtas no mātes, šādu iespēju atbilstoši novērtē un apraksta. Pazīmju atgriešanos un imunitātes ilgumu nosaka un papildina ar pētījumu datiem, ja minētie fakti nav iepriekš pamatoti.

71. Multivalentām un kombinētām imunoloģiskām veterinārām zālēm norāda katras sastāvdaļas iedarbību. Ja zāles iesaka lietošanai kombinēti vai vienlaikus ar kādām citām veterinārām zālēm, norāda to saderīgumu.

72. Ja imunoloģiskās veterinārās zāles veido daļu no vakcinācijas sistēmas, ko iesaka iesnieguma iesniedzējs, atspoguļo attiecīgo zāļu pirmatnējo jeb aktivizējošo iedarbību vai ieguldījumu vakcinācijas sistēmas kopējā iedarbībā.

73. Izmantojamo zāļu devu lieto ieteiktajā daudzumā un iedarbīguma testēšanā izmantoto sēriju ņem no sērijas, kas ražota saskaņā ar ražošanas procesu, kurš aprakstīts iesnieguma II daļā.

74. Ja zāļu kopsavilkumā ir paziņojums par saderību ar citām imunoloģiskām zālēm, pārbauda sasaistes iedarbīgumu. Apraksta citu zināmu mijiedarbību ar citām veterinārām zālēm. Lietošana līdztekus vai vienlaikus ar citām veterinārām zālēm ir pieļaujama, ja to pamato ar atbilstošiem pētījumiem.

75. Par imunoloģiskām veterinārām zālēm, ko lieto dzīvnieku slimību diagnosticēšanai, iesnieguma iesniedzējs norāda, kā interpretējama dzīvnieka reakcija uz zālēm.

76. Par vakcīnām, kas paredzētas vakcinēto dzīvnieku atšķiršanai no inficētajiem dzīvniekiem (iezīmētas vakcīnas) un kurām iedarbīguma rādītājus pamato ar in vitro diagnostikas testiem, iesniedzējs sniedz datus par diagnostikas testiem, lai varētu atbilstoši novērtēt ar iezīmētajām īpašībām saistītās prasības.

77. Iedarbīgumu demonstrē kontrolētos laboratorijas apstākļos, norādot reakciju, ko mērķa dzīvniekā provocē imunoloģisko veterināro zāļu ievadīšana ieteiktajā zāļu lietošanas režīmā. Ciktāl iespējams, apstākļi, kuros veic provokāciju, atveido dabīgos inficēšanās apstākļus. Sniedz sīku informāciju par provokācijas celmu un tā nozīmīgumu. Dzīvām vakcīnām izmanto sērijas, kas satur minimālo titru vai potenci, ja vien nav pamatojuma rīkoties citādi. Citām imunoloģiskām zālēm izmanto sērijas, kas satur minimālo aktīvo saturu, ja vien nav pamatots rīkoties citādi. Uzskaita un apraksta imunitātes mehānismu (šūnu šķidrumu, vietējās imūnglobulīna klases), kas tiek ierosināts mērķa dzīvniekiem pēc imunoloģisko veterināro zāļu ievadīšanas, izmantojot ieteikto ievadīšanas veidu.

78. Laboratorijas testu rezultātiem pievieno lauka pētījumu datus, izmantojot sērijas, kas ražotas saskaņā ar iesniegumā aprakstīto ražošanas procesu. Zāļu drošumu un iedarbīgumu var pārbaudīt tajā pašā lauka pētījumā.

79. Lauka pētījumus izmanto, ja laboratorijas testos nav iespējams pamatot zāļu iedarbīgumu.

80. Dokumentācijā par drošuma un iedarbīguma pētījumiem iekļauj ievadu, kurā definē aplūkojamo objektu un norāda uz testiem un pētījumiem, kas veikti saskaņā ar šā pielikuma 3. un 4.nodaļu, kā arī kopsavilkumu ar detalizētām atsaucēm uz publicēto literatūru. Kopsavilkumā iekļauj objektīvu iztirzājumu par iegūtajiem pētījumu rezultātiem un norāda secinājumus par imunoloģisko veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu. Ja neveic kādu no minētajiem testiem vai pētījumiem, to norāda un argumentē.

81. Par laboratorijas testiem sniedz šādu informāciju:

81.1. kopsavilkumu;

81.2. tās iestādes nosaukumu, kas veikusi testus;

81.3. detalizētu eksperimenta protokolu, kurā apraksta izmantotās metodes, aparatūru un materiālus, sniedz detalizētu informāciju par dzīvnieku sugu vai šķirni, dzīvnieku kategorijām, dzīvnieku izcelsmi, identifikāciju un skaitu, izmitināšanas apstākļiem un barošanas nosacījumiem (nosakot, vai dzīvnieki ir brīvi no specifiskiem patogēniem organismiem vai specifiskām antivielām, norādot barībā esošu piedevu īpašības un kvantitāti), lietoto zāļu devu, ievadīšanas veidu, grafiku un datumiem, izmantoto statistikas metožu aprakstu un pamatojumu;

81.4. kontroles dzīvniekiem norāda, vai tie ir saņēmuši placebo vai nav saņēmuši nekādu ārstēšanu;

81.5. sniedz informāciju par dzīvniekiem, kuri ir apstrādāti ar testa zālēm, un – attiecīgā gadījumā – vai tie ir saņēmuši testā izmantojamās vai citas dalībvalstīs atļautas zāles;

81.6. apraksta vispārējos un individuālos novērojumus un iegūtos rezultātus (ar vidējām un standarta novirzēm) – gan labvēlīgus, gan nelabvēlīgus. Datus sniedz pietiekami detalizētus, lai varētu kritiski izvērtēt rezultātus neatkarīgi no tā, kā tos ir interpretējis autors. Izejas datus atspoguļo tabulas veidā. Rezultātus skaidrojot un ilustrējot, tos var papildināt, piemēram, ar ierakstu atskaņošanu, mikrofilmu, fotogrāfijām;

81.7. apraksta novēroto blakusparādību īpašības, biežumu un ilgumu;

81.8. norāda to dzīvnieku skaitu, kas pirms laika izņemti no testiem, un šādas izņemšanas iemeslus;

81.9. atspoguļo rezultātu statistisko analīzi, ja tāda nepieciešama saskaņā ar testa programmu, un datu variablumu;

81.10. apraksta papildu slimības sastopamību un norises gaitu, ja tāda ir;

81.11. sniedz informāciju par veterinārām zālēm, kas nav pētāmās zāles, ja to lietošana bija nepieciešama pētījuma gaitā;

81.12. sniedz objektīvu iegūto rezultātu iztirzājumu, izdarot secinājumus par pētāmo zāļu drošumu un iedarbīgumu.

82. Ziņās par lauka pētījumiem iekļauj šādu informāciju:

82.1. kopsavilkumu;

82.2. pētnieka uzvārdu, adresi, amatu un kvalifikāciju;

82.3. pētījuma vietu un laiku, identifikācijas kodu, kuru var piesaistīt dzīvnieka īpašnieka uzvārdam un adresei;

82.4. detalizētu informāciju par pētījuma protokolu, kurā apraksta izmantotās metodes, aparatūru un materiālus, sniedz informāciju par pētāmo zāļu ievadīšanas veidu un režīmu, devu un dzīvnieku kategorijām, novērojumu ilgumu, seroloģisko reakciju un citiem pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem pēc pētāmo zāļu ievadīšanas;

82.5. norāda, vai kontroles dzīvnieki ir saņēmuši placebo vai nav saņēmuši nekādu ārstēšanu;

82.6. apstrādāto un kontroles dzīvnieku identifikāciju (kolektīvi vai individuāli), piemēram, suga, šķirne vai līnija, vecums, svars, dzimums, fizioloģiskais stāvoklis;

82.7. dzīvnieku audzēšanas un barošanas metodes īsu aprakstu, barībā esošo piedevu veidu un daudzumu;

82.8. datus par novērotajiem faktiem, novērtējumu un rezultātu (ar vidējo un standarta novirzi). Individuālos datus norāda, ja ir veikti testi un mērījumi individuāliem dzīvniekiem;

82.9. apraksta klīnisko pētījumu rezultātus neatkarīgi no tā, vai tie ir labvēlīgi vai nelabvēlīgi, norādot objektīvo aktivitātes testu novērojumus un rezultātus, kas nepieciešami produkta novērtēšanai. Norāda izmantotās metodes un izskaidro rezultātu variāciju (novirzes) nozīmīgumu;

82.10. apraksta ietekmi uz dzīvnieku kopējo vērtību (ražīgumu);

82.11. norāda to dzīvnieku skaitu, kas pirms laika izņemti no pētījumiem, un šādas izņemšanas iemeslus;

82.12. apraksta novēroto blakusparādību īpašības, biežumu un ilgumu;

82.13. apraksta papildu slimības sastopamību un norises gaitu;

82.14. sniedz informāciju par veterinārām zālēm (izņemot testa zāles), kas lietotas pirms testa zālēm vai vienlaikus ar tām, vai testa dzīvnieka novērošanas laikā. Sniedz informāciju par novēroto mijiedarbību;

82.15. sniedz objektīvu iztirzājumu par iegūtajiem rezultātiem, norādot secinājumus par testa zāļu drošumu un iedarbīgumu.

83. Detalizēti uzskaita bibliogrāfiskās atsauces, kas norādītas šā pielikuma 1.nodaļā minētajā kopsavilkumā, un iesniedz to kopijas.

(Pielikums MK 15.09.2009. noteikumu Nr.1061 redakcijā, kas grozīta ar MK 28.12.2010. noteikumiem Nr.1233)

1. Iesniegumam, kas iesniegts saskaņā ar šo noteikumu 22. un 23.punktu, pievieno šo noteikumu 2.pielikuma 1. un 2.nodaļā minētos datus, vides riska novērtējumu un datus, kas pierāda, ka veterinārajām zālēm piemīt tas pats aktīvo vielu kvalitatīvais un kvantitatīvais sastāvs un tā pati zāļu forma kā atsauces zālēm, kā arī datus, kas apliecina bioekvivalenci ar atsauces zālēm. Ja atsauces zāles ir bioloģiskas izcelsmes veterinārās zāles, ņem vērā šo noteikumu 3.pielikumā norādītās dokumentācijas prasības attiecībā uz līdzīgām bioloģiskas izcelsmes veterinārajām zālēm.

2. Ģenērisko veterināro zāļu kopsavilkumos par drošumu un iedarbīgumu galveno uzmanību pievērš šādai informācijai:

2.1. skaidrojums un pamatojums, ja attiecīgās ģenēriskās veterinārās zāles ir būtiski līdzīgas atsauces zālēm;

2.2. pārskats par piemaisījumiem un – attiecīgā gadījumā – par sadalīšanās produktiem, kas rodas uzglabāšanas laikā, tās aktīvās vielas un gatavo veterināro zāļu sērijās, kuras paredzēts iekļaut tirgū laižamajā produktā, kā arī šo piemaisījumu novērtējums;

2.3. bioekvivalences pētījumu novērtējums vai pamatojums šādu pētījumu neveikšanai saskaņā ar izstrādātajiem norādījumiem;

2.4. ja nepieciešams, papildu dati, kas apliecina atļautās aktīvās vielas dažādu sāļu, esteru vai atvasinājumu drošuma un iedarbīguma līdzvērtīgumu. Šajos datos ietver pierādījumu tam, ka nav mainīta veterināro zāļu terapeitiskās daļas farmakokinētika, farmakodinamika vai toksicitāte, kas var ietekmēt produkta drošumu vai iedarbīgumu.

3. Ja ģenērisko veterināro zāļu aprakstā iekļauts nezināms apgalvojums par attiecīgo zāļu raksturīgajām pazīmēm un par šī apgalvojuma pareizību nav iespējams pārliecināties, pirmsklīnisko vai klīnisko pētījumu pārskatos vai kopsavilkumos to pamato ar publikācijām un (vai) papildu pētījumiem.

4. Par ģenēriskām veterinārām zālēm, ko paredzēts ievadīt intramuskulāri, subkutāni vai transdermāli, sniedz šādus papildu datus:

4.1. pierādījumu par atliekvielu ekvivalentu vai atšķirīgu izdalīšanos no ievadīšanas vietas, ko var pamatot ar atbilstošiem atliekvielu izdalīšanās pētījumiem;

4.2. pierādījumu par toleranci mērķa dzīvniekiem ievadīšanas vietā, ko var pamatot ar atbilstošiem mērķa dzīvnieku tolerances pētījumiem.

5. Ja saskaņā ar šo noteikumu 23.punktu bioloģiskas izcelsmes veterinārās zāles, kas ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes atsauces veterinārajām zālēm, neatbilst ģenērisko zāļu definīcijā minētajiem nosacījumiem, iesniedzējs iesniedz informāciju saskaņā ar šo noteikumu 2. vai 3.pielikuma 1. un 2.nodaļu (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati). Iesniedzamo informāciju papildina ar datiem par veterināro zāļu bioekvivalenci un biopieejamību, kā arī sniedz papildu datus, īpaši par veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu.

6. Papildu datu veidu un apjomu (piemēram, toksikoloģiskie un citi drošuma pētījumi, atbilstoši klīniskie pētījumi) nosaka katrā gadījumā atsevišķi saskaņā ar attiecīgajām zinātniskajām vadlīnijām.

7. Bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu dažādības dēļ Pārtikas un veterinārais dienests nosaka nepieciešamos pētījumus saskaņā ar šo noteikumu 2. un 3.pielikuma 3. un 4.nodaļu, ņemot vērā katru bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu īpašās raksturīgās pazīmes.

8. Izmanto vispārīgos piemērojamos principus, kas ir norādīti Eiropas Zāļu aģentūras vadlīnijās, ņemot vērā attiecīgo bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu raksturīgās pazīmes.

9. Ja bioloģiskas izcelsmes atsauces veterinārajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, līdzīgo bioloģiskas izcelsmes veterināro zāļu iedarbīgumu un drošumu, uz ko attiecas iesniegums par līdzību, pamato vai, ja nepieciešams, atsevišķi pierāda katru indikāciju, uz ko attiecas iesniegums.

10. Uz veterinārajām zālēm, kurās iekļautās aktīvās vielas ir vispāratzītas veterinārmedicīniskajā praksē saskaņā ar šo noteikumu 28.punktu, attiecas šādi nosacījumi:

10.1. iesniedzējs dokumentāciju iesniedz saskaņā ar šo noteikumu 2.pielikuma 1. un 2.nodaļu;

10.2. dokumentācijas 3. un 4.nodaļā drošuma un iedarbīguma aspektus pamato, norādot atsauces uz attiecīgiem informācijas avotiem (detalizēti izstrādāta zinātniskā bibliogrāfija).

11. Lai pierādītu, ka veterinārajās zālēs izmantotā aktīvā viela ir vispār­atzīta veterinārmedicīniskajā praksē, apraksta šādus faktorus:

11.1. laiks, cik ilgi aktīvā viela ir lietota;

11.2. aktīvās vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti;

11.3. zinātniskās ieinteresētības līmenis aktīvās vielas lietošanā (atspoguļo publicēto zinātnisko literatūru);

11.4. zinātnisko novērtējumu saskaņotība;

11.5. laikposma izvērtējums, kopš attiecīgā aktīvā viela tiek lietota veterināro zāļu sastāvā. Atšķirīgām vielām ir atšķirīgi laikposmi, lai noteiktu, ka tās ir vispār­atzītas veterinārmedicīniskajā praksē. Laiks, kas vajadzīgs, lai noteiktu, ka aktīvā viela ir vispāratzīta veterinārmedicīniskajā praksē, nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem, sākot no pirmā sistemātiskā un dokumentētā minētās aktīvās vielas lietojuma veterināro zāļu sastāvā Eiropas Kopienas teritorijā;

11.6. iesniegtā dokumentācija attiecas uz veterināro zāļu drošuma un iedarbīguma novērtējuma aspektiem par paredzēto indikāciju mērķa sugā, izmantojot paredzēto ievadīšanas veidu un devu režīmu. Dokumentācijā ietver attiecīgās literatūras pārskatu vai atsaucas uz to, ņemot vērā pētījumus pirms un pēc zāļu laišanas tirgū, kā arī publicēto zinātnisko literatūru par pieredzi epizootoloģiskajos pētījumos un īpaši salīdzinošajos epizootoloģiskajos pētījumos. Informāciju iesniedz neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Attiecībā uz nosacījumiem par vielas “plašu lietošanu veterinārajā praksē” biblio­grāfiskās atsau­ces uz citiem pierādījumu avotiem (piemēram, izpēte pēc laišanas tirgū, epidemioloģiskā, epizootoloģiskā izpēte), nevis tikai uz datiem, kas saistīti ar testiem un pētījumiem, var izmantot kā pierādījumu produkta drošumam un iedarbīgumam, ja iesniegumam pievienotajā
dokumentācijā šo informācijas avotu izmantošanu atbilstoši paskaidro un pamato;

11.7. ja nepieciešams, norāda uz informācijas nepilnīgumu un sniedz pamatojumu, kāpēc var uzskatīt, ka drošuma vai iedarbīguma pakāpe ir pieņemama, neraugoties uz to, ka dažu pētījumu trūkst;

11.8. kopsavilkumos par drošumu un iedarbīgumu sniedz skaidrojumu par to iesniegto datu nozīmi, kuri attiecas uz veterinārajām zālēm, kas atšķiras no tirdzniecībai paredzētajām veterinārajām zālēm. Novērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām tām veterinārajām zālēm, par ko iesniegts reģistrācijas apliecības iesniegums, neraugoties uz to, ka starp tām pastāv atšķirības;

11.9. iesnieguma iesniedzējs īpaši izskata pieredzi, kas gūta pēc tam, kad tirgū laistas citas veterinārās zāles, kas satur tos pašus komponentus, ko pētāmās zāles.

12. Par šo noteikumu 31.punktā minētajām kombinētajām veterinārajām zālēm sniedz šo noteikumu 2. vai 3.pielikuma 1., 2., 3. un 4.nodaļā minēto dokumentāciju.

13. Nav nepieciešams veikt pētījumus par katras aktīvās vielas drošumu un iedarbīgumu. Iesniegumā var iekļaut informāciju par atsevišķām vielām noteiktās kombinācijās.

14. Iesniedzējs, iesniedzot datus par katru atsevišķu aktīvo vielu ar pētījumiem par lietotāju drošumu, atliekvielu izdalīšanos un klīniskajiem pētījumiem noteiktu kombināciju veterinārajās zālēs, atbilstoši pamatojot, var neiekļaut datus par pētījumiem kombinētām veterinārām zālēm, kas ir balstīti uz dzīvnieku labturību un nevajadzīgu testēšanu ar dzīvniekiem, ja vien nav iespējama mijiedarbība, kas var radīt papildu toksicitāti. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo ierosinātāju drošuma novērtējumu.

15. Iesniegums, kas iesniegts saskaņā ar šo noteikumu 33.punktu, satur šo noteikumu 2.pielikuma 1.nodaļā (Dokumentācijas kopsavilkums) aprakstītos datus, ņemot vērā, ka oriģinālo veterināro zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir atļāvis iesnieguma iesniedzējam izmantot norādes uz oriģinālo veterināro zāļu dokumentācijas 2., 3. un 4.nodaļas saturu. Šajā gadījumā iesniedzējs var neiesniegt kopsavilkumus par kvalitāti, drošumu un iedarbīgumu.

16. Reģistrācijas apliecību var piešķirt, ievērojot noteiktas īpašas prasības, kas paredz, ka iesnieguma iesniedzējs ievieš īpašu kārtību, sevišķi attiecībā uz veterināro zāļu drošumu un iedarbīgumu, ja iesnieguma iesniedzējs saskaņā ar šo noteikumu 57.punktu var pierādīt, ka nespēj sniegt visaptverošus datus par attiecīgo zāļu iedarbīgumu un drošumu paredzētās lietošanas apstākļos.

17. Jauktie reģistrācijas apliecības iesniegumi ir iesniegumi, kam pievienotās dokumentācijas 3. vai 4.nodaļa satur drošuma un iedarbīguma pētījumus, ko veicis iesnieguma iesniedzējs, kā arī bibliogrāfiskās norādes.

18. Visas pārējās dokumentācijas daļas izstrādātas atbilstoši šo noteikumu 2.pielikuma 1.nodaļā aprakstītajai struktūrai.

(Pielikums MK 15.09.2009. noteikumu Nr.1061 redakcijā, kas grozīta ar MK 16.11.2010. noteikumiem Nr.1052)

Pielikumā noteiktas prasības attiecībā uz īpašiem veterināro zāļu veidiem, kuras ir saistītas ar attiecīgajās zālēs iekļauto aktīvo vielu īpašībām.

1. Konkrētām imunoloģiskām veterinārām zālēm ir ieviesta imunoloģisko veterināro zāļu antigēnu pamatdokumentācijas koncepcija, kas nosaka izņēmumus šo noteikumu 3.pielikuma 2.nodaļā (Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā vai mikrobioloģiskā informācija) noteiktajām prasībām attiecībā uz aktīvajām vielām.

2. Šā pielikuma izpratnē imunoloģisko veterināro zāļu antigēnu pamatdokumentācija ir imunoloģisko veterināro zāļu reģistrācijas apliecības iesniegumam pievienotās dokumentācijas atsevišķa daļa, kurā ietverta informācija par tās aktīvās vielas kvalitāti, kas ir šo veterināro zāļu sastāvdaļa. Atsevišķā sastāvdaļa var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām vai kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats iesnieguma iesniedzējs vai reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks).

3. Iesnieguma iesniedzējs izmanto Eiropas Zāļu aģentūras zinātniskās vadlīnijas attiecībā uz vakcīnas antigēnu pamatdokumentācijas iesniegšanu un novērtēšanu. Imunoloģisko veterināro zāļu antigēnu pamatdokumentāciju iesniedz un novērtē saskaņā ar kārtību, kas noteikta Eiropas Komisijas publicētajās vadlīnijās Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma VI sējuma B daļā “Paziņojums iesniegumu iesniedzējiem”.

4. Konkrētām imunoloģiskām veterinārām zālēm, kas satur vairākus antigēnus (mutes un nagu sērgas, putnu gripas un infekciozā katarālā drudža gadījumā), ir ieviesta daudzcelmu vakcīnas dokumentācijas (atsevišķa dokumentācija, kas satur vienreizēju un padziļinātu zinātnisku novērtējumu par atšķirīgiem celmiem un iespējamām celmu kombinācijām) lietošanas koncepcija, kas nosaka izņēmumus šo noteikumu 3.pielikuma 2.nodaļā minētajām prasībām attiecībā uz aktīvajām vielām.

5. Daudzcelmu vakcīnas dokumentāciju iesniedz, lai saņemtu atļauju izmantot vakcīnu pret antigēniski mainīgajiem vīrusiem.

6. Sagatavojot daudzcelmu vakcīnas dokumentāciju, iesniedzējs izmanto Eiropas Zāļu aģentūras zinātniskās vadlīnijas attiecībā uz daudzcelmu vakcīnas dokumentācijas iesniegšanu un novērtēšanu. Daudzcelmu vakcīnas dokumentāciju iesniedz un novērtē saskaņā ar Eiropas Komisijas vadlīnijām, kas publicētas Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma dokumentu krājuma VI sējuma B daļā “Paziņojums iesniegumu iesniedzējiem”.

7. Šo noteikumu 40.punktā minēto homeopātisko veterināro zāļu vienkāršotajai reģistrācijai saskaņā ar šo noteikumu 43. un 44.punktā noteiktajām prasībām iesniegtajā dokumentācijā:

7.1. aprakstītās homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā atbilst Eiropas Farmakopejā lietotajam nosaukumam latīņu valodā vai, ja tāda nav, nosaukumam dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās. Attiecīgā gadījumā sniedz katrā dalībvalstī lietoto tradicionālo nosaukumu;

7.2. datus un dokumentus par izejvielām (par visiem materiāliem, arī izejvielām un starpsavienojumiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, ko iekļauj gatavajās homeopātiskajās veterinārajās zālēs) papildina ar datiem par homeopātisko izejvielu;

7.3. neskarot Regulas Nr. 470/2009 prasības par vielām, kas iekļautas homeopātiskajās izejvielās, kas paredzētas ievadīšanai produktīvajiem dzīvniekiem, ievēro šo noteikumu 2.pielikuma 3.nodaļas (Drošuma un atliekvielu pārbaudes) prasības. Ja sniegtā informācija ir nepilnīga, pamato, kādēļ drošuma līmeņa pierādījums ir pieņemams, neraugoties uz to, ka dažu pētījumu nav.

8. Vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, ko iekļauj gatavajās homeopātiskajās veterinārajās zālēs. Ja homeopātisko veterināro zāļu sastāvā ir toksisks komponents, šī komponenta kontroli veic galīgajā atšķaidījumā (ja tas ir iespējams). Ja komponenta kontroli nav iespējams veikt augstas atšķaidījuma pakāpes dēļ, toksiskā komponenta kontroli veic agrākā ražošanas posmā. Katru ražošanas procesa posmu no izejvielām līdz galīgā atšķaidījuma iekļaušanai galaproduktā detalizēti apraksta.

9. Ja iekļauj atšķaidījumus, atšķaidīšanu veic saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tādu nav, dalībvalstu oficiāli lietotajās farmakopejās.

10. Uz gatavajām homeopātiskajām veterinārajām zālēm attiecas vispārīgās kvalitātes prasības. Jebkuru izņēmumu iesnieguma iesniedzējs atbilstoši pamato.

11. Identificē un nosaka toksikoloģiski nozīmīgos komponentus. Ja iesnieguma iesniedzējs pamato, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana vai noteikšana nav iespējama, piemēram, augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ galaproduktā, kvalitāti pierāda ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju.

12. Iesnieguma iesniedzējs pierāda gatavo homeopātisko veterināro zāļu stabilitāti. Ja aktīvās vielas identifikācija vai noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, var ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.

(Pielikums svītrots ar MK 16.11.2010. noteikumiem Nr.1052)

(Pielikums grozīts ar MK 16.11.2010. noteikumiem Nr.1052; 1.3.apakšpunkta jaunā redakcija, 1.3.¹ apakšpunkts un grozījums 1.4.apakšpunktā stājas spēkā 20.01.2011., sk. grozījumu 3.punktu)

Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par ko zāļu reģistrācijas īpašnieks iesniedz iesniegumu reģistrācijas paplašināšanai, ir šādas:

1. Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām):

1.1. aktīvās(-o) vielas(-u) aizstāšana ar citu sāls vai estera kompleksu vai to atvasinājumu (ar to pašu ārstniecisko sastāvdaļu), ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.2. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu, maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemātu aizstāj ar vienu enantiomēru), ja iedarbības un drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.3. bioloģiskas vielas vai biotehnoloģiska produkta aizstāšana ar vielu, kurai ir nedaudz atšķirīga molekulārā struktūra, ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras. Nosacījumu nepiemēro šādos gadījumos:

1.3.1. vakcīnā pret putnu gripu, mutes un nagu sērgu vai zilās mēles slimību (aitu, kazu infekciozo katarālo drudzi) serotipa, vakcīnas celma, antigēna vai to kombinācijas aizstāšana vai papildināšana;

1.3.2. celma aizstāšana vakcīnā pret zirgu gripu;

1.3.¹ antigēna vai izejmateriāla izgatavošanā (arī jauna izejas (galveno) šūnu banka no cita avota) izmantotā vektora pārveidošana, ja iedarbības vai drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.4. jauns ligands vai savienojuma mehānisms radiofarmaceitiskam preparātam, ja iedarbības vai drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.5. izmaiņas ekstraģenta šķīdinātāja vai augu izcelsmes zāļu augu attiecībā, ja iedarbības un drošuma raksturlielumi būtiski neatšķiras.

2. Izmaiņas veterināro zāļu stiprumā, formā vai lietošanas veidā:

2.1. izmaiņas biopieejamībā;

2.2. izmaiņas farmakokinētikā (piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpē);

2.3. izmaiņas vai jauna stipruma, kā arī iedarbības pievienošana;

2.4. izmaiņas vai jaunas zāļu formas pievienošana;

2.5. lietošanas veida izmaiņas vai jauna veida pievienošana. Ja zāles ievada parenterāli, norāda ievadīšanas veidu (piemēram, intraarteriāli, intravenozi, intramuskulāri, zemādas. Mājputniem atbilstošs ievadīšanas veids ir vakcinēšanai izmantota respiratora, orāla un okulāra ievadīšana).

3. Citas veterinārajām zālēm, kas paredzētas produktīvajiem dzīvniekiem, raksturīgas izmaiņas: mērķa sugas maiņa vai mērķa sugas pievienošana.

(Pielikums MK 16.11.2010. noteikumu Nr.1052 redakcijā, kas grozīta ar MK 28.12.2010. noteikumiem Nr.1233; pielikuma jaunā redakcija stājas spēkā 20.01.2011., sk. MK 16.11.2010. noteikumu Nr.1052 3.punktu)

1. Administratīvās izmaiņas (A)

2. Farmaceitiskās informācijas (Kvalitātes daļas) izmaiņas (B)

2.1. Aktīvā viela (B.I)

2.1.1. Izmaiņas ražošanas procesā

2.1.2. Aktīvās vielas kontrole

2.1.3. Trauka noslēgšanas (aizvākojuma)sistēma

2.1.4.Aktīvās vielas stabilitāte

2.1.5. Izstrādes intervāls

2.2. Galaprodukts (veterinārās zāles) (B.II)

2.2.1. Kvalitatīvas izmaiņas veterināro zāļu aprakstā un sastāvdaļās

2.2.2. Izmaiņas galaprodukta ražošanas procesā

2.2.3. Palīgvielu kontrole

2.2.4. Galaprodukta kontrole

2.2.5. Trauka noslēgšanas (aizvākojuma) sistēma

2.2.6. Stabilitāte

2.2.7. Izstrādes intervāls

2.3. CEP, TSE, Monogrāfijas (B.III)

2.4. Medicīniskās ierīces (B.IV)

2.5. Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā citu reglamentējošu procedūru rezultātā (B. V)

2.5.1. Vakcīnas antigēna pamatlieta (VAPL)

2.5.2. Izmaiņu pārvaldības protokols

3. Drošuma, iedarbīguma, farmakovigilances izmaiņas (C)

3.1. Veterinārās zāles (C I)

3.2. Veterinārās zāles – īpašas izmaiņas (C II)

4. Vakcīnas antigēna pamatlieta (D)

Piezīmes: ja nav izpildīts viens vai vairāki šajā pielikumā minētie nosacījumi attiecībā uz nelielām IA tipa izmaiņām, attiecīgās izmaiņas var iesniegt kā IB tipa izmaiņas, ja vien izmaiņas nav klasificētas kā II tipa izmaiņas.