Precizēts 03.06.2004., Latvijas Vēstnesis Nr.89 (3037) 

Ministru kabineta noteikumi Nr.418

Rīgā 2004.gada 22.aprīlī (prot. Nr.24, 55.§)

Grozījumi Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumos Nr.381 "Zāļu reģistrēšanas noteikumi"

Izdoti saskaņā ar Farmācijas likuma 5.panta 3.punktu

 

Izdarīt Ministru kabineta 2000.gada 31.oktobra noteikumos Nr.381 "Zāļu reģistrēšanas noteikumi" (Latvijas Vēstnesis, 2000, 391./393.nr.; 2003, 116.nr.) šādus grozījumus:

1. Izteikt 1.punktu šādā redakcijā:

"1. Noteikumi nosaka rūpnieciski ražoto zāļu (izņemot veterinārās zāles un veterinārfarmaceitiskos produktus) reģistrēšanas kārtību."

2. Papildināt noteikumus ar 1.¹ punktu šādā redakcijā:

"1.¹ Noteikumi neattiecas uz:

1.¹ 1. zālēm, kas izgatavotas saskaņā ar recepti (jebkura recepte, ko izraksta speciālists, kura kvalifikācija atļauj to darīt) konkrētam pacientam (formula magistralis);

1.¹ 2. zālēm, kas izgatavotas aptiekā, atbilst farmakopejas monogrāfijām un ko paredzēts izplatīt pacientiem, kurus apkalpo attiecīgā aptieka (formula officinalis);

1.¹ 3. zālēm, kas paredzētas pētījumiem, kā arī uz zāļu izpēti to izstrādes procesā;

1.¹ 4. starpproduktiem, ko licencēts zāļu ražotājs paredzējis turpmākai pārstrādei;

1.¹ 5. radionuklīdiem (radioaktīviem izotopiem) slēgtu starojuma avotu veidā;

1.¹ 6. asinīm, cilvēka izcelsmes asins plazmu un asins šūnām."

3. Papildināt 2.punktu ar 2.3. un 2.4.apakšpunktu šādā redakcijā:

"2.3. tajā skaitā šo noteikumu 18.16.apakšpunktā minētos ģeneratorus un 36.7.apakšpunktā minētos radiofarmaceitiskos produktus, radiofarmaceitiskos komplektus (kitus) un citus radionuklīdus;

2.4. tajā skaitā minerālūdeņus, ja tie atbilst zāļu definīcijai un Valsts zāļu aģentūra tos ir atzinusi par zālēm."

4. Aizstāt 3.1.apakšpunktā vārdus "orāli (ieņemot caur muti)" ar vārdu "perorāli".

5. Izteikt 8.punktu šādā redakcijā:

"8. Valsts zāļu aģentūra zāļu reģistrēšanas procedūru pabeidz 210 dienu laikā, ņemot vērā šo noteikumu 136.punkta nosacījumus. Ja reģistrācijas pieprasījumā ir norādīts, ka zāles reģistrē savstarpējā zāļu atzīšanas procedūrā un reģistrācijas pieprasījumu par tām pašām zālēm izskata cita Eiropas Savienības dalībvalsts vai Eiropas brīvās tirdzniecības asociācijas valsts (EBTA valsts), kas ir parakstījusi Eiropas Ekonomiskās zonas līgumu, kompetentā institūcija (turpmāk - dalībvalsts), un reģistrācijas pieprasītājs (pretendents reģistrācijas apliecības turēšanai) informē Valsts zāļu aģentūru par atsauces dalībvalsti (zāļu savstarpējā reģistrācijas atzīšanas procedūrā nozīmē to dalībvalsti, kura zāles reģistrē sākotnēji), Valsts zāļu aģentūra pieņem lēmumu par reģistrācijas pieprasījuma izskatīšanas apturēšanu līdz dienai, kad saņemts atsauces dalībvalsts (kuru par tādu ir atzinis reģistrācijas pieprasītājs) apstiprināts zāļu analītiskās, farmakotoksikoloģiskās un klīniskās izpētes rezultātu novērtējuma ziņojums (turpmāk - novērtējuma ziņojums), un par pieņemto lēmumu informē atsauces dalībvalsti un pretendentu."

6. Papildināt noteikumus ar 8.¹ punktu šādā redakcijā:

"8.¹ Ja zāles Valsts zāļu aģentūrā ir reģistrācijas procesā un reģistrācijas pieprasītājs par atsauces dalībvalsti ir norādījis Latviju, bet Valsts zāļu aģentūra ir saņēmusi informāciju no citas dalībvalsts par to, ka tā ir pieņēmusi lēmumu apturēt attiecīgo zāļu reģistrācijas pieprasījuma detalizētu izskatīšanu, lai sagaidītu Valsts zāļu aģentūras apstiprinātu novērtējuma ziņojumu, Valsts zāļu aģentūra pēc reģistrācijai iesniegto datu un dokumentu pārbaudes un lēmuma pieņemšanas par zāļu reģistrāciju nosūta novērtējuma ziņojuma kopiju attiecīgajai dalībvalstij."

7. Izteikt 9.punktu šādā redakcijā:

"9. Ja saskaņā ar šo noteikumu 18.11.apakšpunktu Valsts zāļu aģentūru informē par to, ka zāles, uz kurām attiecas reģistrācijas pieprasījums, ir reģistrētas dalībvalstīs, un pieprasījumā norādīts, ka pieprasījums attiecas uz savstarpējo reģistrācijas atzīšanas procedūru, Valsts zāļu aģentūra:

9.1. aptur reģistrācijas pieprasījuma izskatīšanu un nosūta atsauces dalībvalstij lūgumu atsūtīt tās apstiprināto novērtējuma ziņojumu;

9.2. 90 dienu laikā pēc novērtējuma ziņojuma saņemšanas atzīst atsauces dalībvalsts zāļu reģistrāciju un zāļu aprakstu, kuru tā ir apstiprinājusi, un reģistrē zāles vai, ja tā uzskata, ka attiecīgo zāļu reģistrācija (atļaušana) rada risku iedzīvotāju veselībai, piemēro šo noteikumu I1 nodaļā minētās procedūras."

8. Papildināt noteikumus ar I¹ nodaļu šādā redakcijā:

"I¹ Savstarpējā zāļu reģistrācijas atzīšana

12.¹ Zāļu reģistrācijas apliecības (tirdzniecības atļaujas) īpašnieks (turpmāk - reģistrācijas īpašnieks):

12.¹ 1. pirms pieprasījuma iesniegšanas attiecīgajai dalībvalstij informē atsauces dalībvalsts kompetento institūciju (Latvijā - Valsts zāļu aģentūru) par to, ka pieprasījumu paredzēts iesniegt citai dalībvalstij reģistrācijas atzīšanai, un paziņo par jebkuriem reģistrācijas dokumentācijas papildinājumiem;

12.¹ 2. lūdz atsauces dalībvalsts kompetento institūciju sagatavot vai, ja nepieciešams, atjaunot novērtējuma ziņojumu par reģistrētajām zālēm, kurām paredzēts uzsākt savstarpējo reģistrācijas atzīšanas procedūru;

12.¹ 3. atbilstoši šo noteikumu 15.punktā noteiktajām prasībām iesniedz dalībvalsts kompetentajā institūcijā pieprasījumu reģistrācijas savstarpējai atzīšanai, pievienojot šajos noteikumos noteiktos datus un dokumentus, un apliecina, ka:

12.¹ 3.1. reģistrācijas dokumentācija ir identiska atsauces dalībvalsts kompetentajā institūcijā iesniegtajai informācijai, vai norāda visus tajā izdarītos grozījumus;

12.¹ 3.2. saskaņā ar šo noteikumu 36.punktā noteiktajām prasībām iesniegtais zāļu apraksts ir identisks atsauces dalībvalstī apstiprinātajam zāļu aprakstam;

12.¹ 3.3. visa dokumentācija, kas ir iesniegta dalībvalstīs kā procedūras daļa, ir identiska;

12.¹ 4. paziņo Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai, kas izveidota ar Padomes 1993.gada 22.jūlija Regulu (EEK) Nr. 2309/93, ar ko nosaka Eiropas Kopienas procedūru tam, kā apstiprināt un pārraudzīt zāles, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru (turpmāk - Padomes regula Nr. 2309/93) (turpmāk - Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra), par iesaistītajām dalībvalstīm un pieprasījuma iesniegšanas datumiem, kā arī nosūta tai citu dalībvalstu izsniegtās reģistrācijas apliecību kopijas un norāda, vai pieprasījumu pašlaik izskata kāda cita dalībvalsts;

12.¹ 5. ir tiesīgs jautājumu iesniegt izskatīšanai Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras Zāļu komitejā (angliski - Committee for Proprietary Medicinal Products) (turpmāk - Zāļu komitejai), lai tā uzsāktu reģistrācijas jautājuma izskatīšanas procedūru:

12.¹ 5.1. ja pieprasījumi ir iesniegti vairākās dalībvalstīs un dalībvalstis ir pieņēmušas atšķirīgus lēmumus par zāļu reģistrēšanu, reģistrācijas apturēšanu (zāļu reģistrēšanas apliecības darbības apturēšanu) vai reģistrācijas anulēšanu. Zāļu komitejai iesniedz visu par attiecīgo jautājumu pieejamo informāciju, un iesniegtais jautājums ir skaidri identificēts. Reģistrācijas īpašniekam ir tiesības sniegt paskaidrojumu rakstiski vai mutiski;

12.¹ 5.2. ja ir skartas Eiropas Kopienas intereses, pirms dalībvalsts ir pieņēmusi lēmumu par zāļu reģistrāciju vai reģistrācijas apturēšanu, vai reģistrācijas anulēšanu, vai citām izmaiņām reģistrācijas apliecības nosacījumos (izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā), īpaši ņemot vērā informāciju, kas iegūta, uzraugot zāļu lietošanas izraisītās blakusparādības (blaknes). Zāļu komitejai iesniedz visu par attiecīgo jautājumu pieejamo informāciju, un iesniegtais jautājums ir skaidri identificēts;

12.¹ 6. pēc šo noteikumu 12.³ 2.apakšpunktā minētās informācijas saņemšanas iesniedz Zāļu komitejai tos datus, dokumentus un informāciju, kura ir iesniegta dalībvalstij saskaņā ar šo noteikumu 12.¹ 3.apakšpunktu;

12.¹ 7. ir tiesīgs 15 dienu laikā pēc Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras atzinuma saņemšanas rakstiski paziņot Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai par nodomu apstrīdēt Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras atzinumu (apelācijas sūdzība) un 60 dienu laikā no atzinuma saņemšanas dienas iesniegt Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrā detalizētu apelācijas pamatojumu;

12.¹ 8. pieprasījumu par izmaiņām reģistrācijas apliecībā (reģistrācijas dokumentācijā) iesniedz attiecīgajām dalībvalstīm, kurās zāles ir reģistrētas, un izskata izmaiņas saskaņā ar Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulu (EK) Nr. 1084/2003 par izmaiņu izskatīšanu dalībvalsts kompetentas iestādes izsniegtas cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos (turpmāk - Komisijas regula Nr. 1084/2003).

12.² Ja atsauces dalībvalsts ir Latvija, Valsts zāļu aģentūra:

12.² 1. ir tiesīga pieprasīt reģistrācijas īpašniekam pēc šo noteikumu 12.¹ 1.apakšpunktā minētās informācijas saņemšanas iesniegt datus un dokumentus, lai pārbaudītu, vai reģistrācijas dokumentācija ir identiska Valsts zāļu aģentūrā iesniegtajai informācijai;

12.² 2. sagatavo vai atjauno novērtējuma ziņojumu 90 dienu laikā no šo noteikumu 12.¹ 2.apakšpunktā minētā lūguma saņemšanas un nosūta novērtējuma ziņojumu attiecīgai dalībvalstij pēc tam, kad tajā ir iesniegts pieprasījums, kā arī sadarbojas ar attiecīgajām dalībvalstīm, lai panāktu vienošanos par iesniegto pieprasījumu.

12.³ Valsts zāļu aģentūra:

12.³ 1. atzīst atsauces dalībvalsts izdoto zāļu reģistrācijas apliecību 90 dienu laikā pēc attiecīgā pieprasījuma un novērtējuma ziņojuma saņemšanas, ja nav pamata uzskatīt, ka attiecīgo zāļu reģistrācija var radīt draudus sabiedrības veselībai. Par pieņemto lēmumu informē atsauces dalībvalsti, iesaistītās dalībvalstis, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru un reģistrācijas īpašnieku (pieprasījuma iesniedzēju);

12.³ 2. ja ir pamats uzskatīt, ka attiecīgo zāļu reģistrācija var radīt draudus sabiedrības veselībai, informē atsauces dalībvalsti, iesaistītās dalībvalstis, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru un reģistrācijas īpašnieku (pieprasījuma iesniedzēju), detalizēti izklāsta lēmuma pamatojumu un identificē trūkumu novēršanai nepieciešamās darbības. Valsts zāļu aģentūra sadarbojas ar attiecīgajām dalībvalstīm, lai vienotos par rīcību, un dod iespēju pieprasījuma iesniedzējam sniegt paskaidrojumus rakstiski vai mutiski;

12.³ 3. ir tiesīga iesniegt jautājumu izskatīšanai Zāļu komitejā, lai tā uzsāktu jautājuma izskatīšanas procedūru:

12.³ 3.1. ja nav panākta vienošanās šo noteikumu 12.³ 1.apakšpunktā minētajā termiņā par šo noteikumu 12.³ 2.apakšpunktā ietverto jautājumu. Zāļu komitejai un pieprasījuma iesniedzējam iesniedz detalizētu jautājuma izklāstu, par kuru nav panākta vienošanās, un norāda nesaskaņu iemeslus;

12.³ 3.2. ja pieprasījumi ir iesniegti vairākās dalībvalstīs un tās ir pieņēmušas atšķirīgus lēmumus par zāļu reģistrēšanu, reģistrācijas apturēšanu un reģistrācijas anulēšanu. Zāļu komitejai iesniedzamo jautājumu skaidri definē un par to informē reģistrācijas īpašnieku. Zāļu komitejai iesniedz visu par attiecīgo jautājumu pieejamo informāciju;

12.³ 3.3. ja ir skartas Eiropas Kopienas intereses, pirms dalībvalsts ir pieņēmusi lēmumu par zāļu reģistrāciju vai reģistrācijas apturēšanu, vai reģistrācijas anulēšanu, vai citām izmaiņām reģistrācijas apliecības nosacījumos (izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā), īpaši ņemot vērā informāciju, kas iegūta, uzraugot zāļu lietošanas izraisītās blakusparādības (blaknes). Zāļu komitejai iesniedz visu par attiecīgo jautājumu pieejamo informāciju, un iesniegtais jautājums ir skaidri identificēts;

12.³ 4. 28 dienu laikā pēc tam, kad saņemts Eiropas Komisijas sagatavotais lēmumprojekts par reģistrācijas pieprasījumu sakarā ar Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras atzinumu, var rakstiski iesniegt Pastāvīgajā komitejā (angliski - Standing Committee) apsvērumus par lēmumprojektu un pieprasīt tā apspriešanu Pastāvīgajā komitejā, sniedzot detalizētu pamatojumu;

12.³ 5. 30 dienu laikā pēc Eiropas Komisijas galīgā lēmuma paziņošanas atbilstoši lēmumam zāles reģistrē vai reģistrāciju anulē, vai izdara izmaiņas reģistrācijas apliecības nosacījumos (reģistrācijas dokumentācijā) un informē par to Eiropas Komisiju un Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru;

12.³ 6. iesniedz jautājumu izskatīšanai Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrā, ja uzskata, ka izmaiņas zāļu reģistrācijas apliecībā (izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā) vai reģistrācijas apturēšana, vai reģistrācijas anulēšana ir nepieciešama sabiedrības veselības aizsardzībai;

12.³ 7. izņēmuma gadījumā, ja iedzīvotāju veselības aizsardzībai būtiska ir steidzama rīcība, neskarot šo noteikumu 12.³ 3.3.apakšpunkta nosacījumus, var pieņemt lēmumu par zāļu reģistrācijas apliecības darbības apturēšanu tās teritorijā (lai novērstu zāļu izplatīšanu un lietošanu) līdz galīgā lēmuma pieņemšanai. Par pieņemto lēmumu dalībvalsts informē Eiropas Komisiju un citas dalībvalstis ne vēlāk kā nākamajā darbdienā pēc lēmuma pieņemšanas.

12.⁴ Šajā nodaļā noteiktās prasības nepiemēro homeopātiskajām zālēm, uz kurām attiecina īpašus noteikumus toksikoloģiskajām un farmakoloģiskajām pārbaudēm un klīniskajai izpētei saskaņā ar attiecīgās dalībvalsts homeopātijas principiem un iezīmēm atbilstoši šo noteikumu 29.1.apakšpunktam."

9. Izteikt 13., 14. un 15.punktu šādā redakcijā:

"13. Reģistrācijas un pārreģistrācijas pieprasītājs:

13.1. nodrošina zāļu reģistrācijai un pārreģistrācijai nepieciešamās informācijas un datu sagatavošanu un iesniegšanu saskaņā ar šajos noteikumos noteiktajām prasībām;

13.2. sastāda un iesniedz Valsts zāļu aģentūrā zāļu reģistrācijas un/vai pārreģistrācijas pieprasījumu un tam pievieno datus, dokumentus un informāciju, kas sastādīta atbilstoši Farmācijas likuma 28.¹ pantā minētajiem Eiropas Komisijas ieteikumiem par dokumentāciju un prasībām zāļu kvalitātei, drošumam un efektivitātei, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma sējumos;

13.3. nodrošina, ka šo noteikumu 18.7., 18.8. un 19.2.apakšpunktā minētos dokumentus un datus pirms iesniegšanas Valsts zāļu aģentūrā sagatavo un paraksta eksperti atbilstoši viņu kvalifikācijai un pienākumiem saskaņā ar šo noteikumu 14.punktu. Ekspertīzes izmaksas sedz reģistrācijas pieprasītājs.

14. Ekspertiem atbilstoši viņu kvalifikācijai ir šādi pienākumi:

14.1. izpildīt uzdevumus, kas ietilpst to pārstāvētajās attiecīgajās nozarēs (analītiskā ķīmija, farmakoloģija un līdzīgas eksperimentālās zinātnes, klīniskā izpēte), un objektīvi aprakstīt (kvalitatīvi un kvantitatīvi) iegūtos rezultātus;

14.2. aprakstīt savus novērojumus atbilstoši šo noteikumu 2.pielikumā "Analīzes, farmakotoksikoloģijas un klīniskie standarti un protokoli attiecībā uz zāļu testēšanu" noteiktajām prasībām, īpaši norādot datus:

14.2.1. analītiskās ķīmijas speciālistiem - par zāļu atbilstību norādītajam sastāvam, sniedzot arī pamatojumu ražotāja izmantotajām kontroles metodēm;

14.2.2. farmakologiem vai speciālistiem ar līdzīgu pieredzi - par zāļu toksicitāti un novērotajām farmakoloģiskajām īpašībām;

14.2.3. klīniskās izpētes speciālistiem (ārstiem) - par zāļu klīniskās izpētes rezultātiem (tādu zāļu iedarbību uz cilvēkiem, kas atbilst reģistrācijas pieprasītāja sniegtajiem datiem saskaņā ar šo noteikumu 18., 19. un 21.punktu, tajā skaitā par ārsta ieteikto devu panesamību), kā arī par visām kontrindikācijām un blakusprādībām;

14.3. ja nepieciešams, izvērtē zinātniskās literatūras izmantošanu šo noteikumu 19.2.apakšpunktā minētajā gadījumā.

15. Reģistrācijas īpašniekam (persona, kura ir atbildīga par zāļu izplatīšanu) ir šādi pienākumi:

15.1. nodrošināt reģistrēto zāļu atbilstību reģistrācijas apliecības nosacījumiem (reģistrācijas dokumentācijai);

15.2. iesniegt to dalībvalstu kompetentajām institūcijām, kurās zāles ir reģistrētas (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai), informāciju un datus par izmaiņām reģistrācijas dokumentācijā (tajā skaitā reģistrācijas apliecības paplašināšanai ), kā arī veikt steidzamus ar drošību saistītus ierobežojumus (veikt pagaidu izmaiņas zāļu aprakstā - terapeitiskajās indikācijās, zāļu devās, kontrindikācijās, brīdinājumos un zāļu izdalīšanās periodā) un nodrošināt procedūras saskaņā ar:

15.2.1. Komisijas regulu Nr. 1084/2003 zālēm, kuras ir reģistrētas saskaņā ar nacionālo reģistrācijas procedūru un kuru reģistrācija ir pakļauta savstarpējai zāļu reģistrācijas atzīšanas procedūrai (attiecas arī uz zālēm, kuras ir atļāvusi Zāļu komiteja līdz 1995.gada 1.janvārim);

15.2.2. šajos noteikumos noteiktajām prasībām zālēm, kuras ir reģistrētas saskaņā ar nacionālo reģistrācijas procedūru (nav pakļautas zāļu savstarpējai reģistrācijas atzīšanas procedūrai);

15.2.3. Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulu (EK) Nr. 1085/2003 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas regula, ar ko nosaka Kopienas procedūru tam, kā apstiprināt un pārraudzīt zāles, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru (turpmāk - Komisijas regula Nr. 1085/2003) zālēm, kuras ir reģistrētas saskaņā ar Padomes regulu Nr. 2309/93;

15.3. sastādīt un iesniegt Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu izmaiņu apstiprināšanai (arī reģistrācijas apliecības paplašināšanai). Pieprasījumam pievienot datus, dokumentus un informāciju, kas ir sastādīta atbilstoši šo noteikumu 13.2.apakšpunktā minētajiem Eiropas Komisijas ieteikumiem;

15.4. šo noteikumu 18.4. un 18.7.apakšpunktā norādīto informāciju par ražošanas un kontroles metodēm sagatavot atbilstoši zinātnes un tehnikas attīstībai un veikt izmaiņas, kas nepieciešamas, lai zāles ražotu un pārbaudītu ar vispārpieņemtiem zinātniskiem paņēmieniem, kā arī nodrošināt, ka minētās izmaiņas ir apstiprinājusi attiecīgās dalībvalsts kompetentā iestāde. Ja nepieciešams, iesniegt apliecinājumus par zāļu un/vai to sastāvdaļu (vielu) kontroli un ražošanas procesa starpstadiju kontroli saskaņā ar šo noteikumu 18.7.apakšpunktā paredzētajām metodēm. Nodrošināt, ka imunoloģisko preparātu ražotāji pēc Valsts zāļu aģentūras pieprasījuma iesniedz Valsts zāļu aģentūrā sērijas izlaides sertifikātu (kontroles ziņojumu) kopijas, ko parakstījusi kvalificētā persona;

15.5. atkārtoti izvērtēt saskaņā ar nacionālo reģistrācijas procedūru reģistrēto zāļu ieguvumu un riska attiecību, pēc reģistrācijas apliecības saņemšanas iesniedzot Valsts zāļu aģentūrā jaunāko informāciju, kas nav iekļauta sākotnējā reģistrācijas pieprasījumā, un informāciju par zāļu blakusparādību pārraudzību atbilstoši normatīvajiem aktiem par zāļu lietošanas izraisīto blakusparādību uzraudzību. Ievērot Farmācijas likuma 28.¹ pantā minētajos Eiropas Komisijas ieteikumos (vadlīnijās), ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 9.sējumā, iekļautās prasības;

15.6. informēt tās dalībvalstis, kurās attiecīgās zāles izplata (Latvijā - Valsts zāļu aģentūru):

15.6.1. par jebkuru zāļu aizliegšanu, kā arī lietošanas ierobežojumu, ko pieņēmušas attiecīgās dalībvalsts kompetentās institūcijas;

15.6.2. par jebkuru darbību, lai zāles izņemtu no apgrozības un apturētu zāļu izplatīšanu, un norāda iemeslu;

15.6.3. par iespējamām izmaiņām reģistrācijas dokumentācijas datos un/vai dokumentos;

15.7. parakstīt ar zāļu ražotāju līgumu, kas garantē, ka ražošanas operācijas atbilst normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli noteiktajām prasībām un reģistrācijas dokumentācijā norādītajiem ražošanas apstākļiem, ja reģistrācijas apliecības īpašnieks nav zāļu ražotājs;

15.8. nodrošināt zinātniska dienesta pakalpojumu esību attiecībā uz attiecīgo zāļu zinātniskās informācijas sastādīšanu, kā arī tās atjaunošanu;

15.9. uzturēt dokumentāciju un datus par attiecīgajām zālēm un nodot arhīvam glabāšanā saskaņā ar normatīvajos aktos par dokumentu glabāšanu noteiktajām prasībām."

10. Izteikt 18.punkta ievaddaļu šādā redakcijā:

"18. Lai reģistrētu zāles (izņemot šo noteikumu 22.punktā minēto gadījumu), reģistrācijas pieprasītājs Valsts zāļu aģentūrā iesniedz pieprasījumu. Pieprasījumā ietver datus un dokumentus un saskaņā ar šo noteikumu prasībām norāda šādu informāciju:"

11. Svītrot 18.4.apakšpunktā vārdu "īsu".

12. Papildināt 18.9.apakšpunktu ar otro teikumu šādā redakcijā:

"Marķējums un lietošanas instrukcijas atbilst Farmācijas likuma 28.1 pantā minētajiem Eiropas Komisijas ieteikumiem (vadlīnijām) par dokumentāciju un prasībām par zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma sējumā iekļautajām marķējuma un lietošanas instrukcijas salasāmības prasībām, un tajā ir norādītas palīgvielas atbilstoši minētajiem ieteikumiem."

13. Izteikt 19.2.apakšpunktu šādā redakcijā:

"19.2. zāļu sastāvdaļu(-as) lietošana medicīnā ir plaša (vispāratzīta, labi ieviesusies), ar atzītu iedarbību un pieņemamu drošības līmeni, norādot atsauces uz zinātnisko literatūru;".

14. Aizstāt 19.3. un 19.4.apakšpunktā vārdus "šo noteikumu 20.punktā minētajām zālēm, kuras iegūtas, izmantojot attīstītās tehnoloģijas metodes" ar vārdiem "augstās tehnoloģijas zālēm, kuras Zāļu komiteja līdz 1995.gada 1.janvārim ir atļāvusi dalībvalstīs".

15. Izteikt 24.3.apakšpunktu šādā redakcijā:

"24.3. klīniskās izpētes ekspertu ziņojumu un citus paziņojumus un sertifikātus, ja tādi ir vajadzīgi;".

16. Papildināt noteikumus ar 24.5.apakšpunktu šādā redakcijā:

"24.5. attiecīgās dalībvalsts izsniegtu apliecinājumu par atbilstību labai ražošanas praksei (ne vecāku par trim gadiem)."

17. Papildināt noteikumus ar 26.¹ punktu šādā redakcijā:

"26.¹ Datus un dokumentus, kurus pievieno reģistrācijas pieprasījumam (reģistrācijas dokumentācija), Valsts zāļu aģentūrā iesniedz saskaņā ar šo noteikumu 2.pielikumā noteiktajām prasībām, kā arī ņemot vērā Farmācijas likuma 28.1 pantā minētos Eiropas Komisijas ieteikumus (vadlīnijas) par dokumentāciju, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 2.sējuma B daļā. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēji reģistrācijas dokumentācijas sagatavošanā (komplektēšanā) (tajā skaitā zāļu pārreģistrācijas un izmaiņu reģistrācijas dokumentācijā) ņem vērā zinātniskās pamatnostādnes, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētu zāļu kvalitāti, drošību un efektivitāti, kā to pieņēmusi Zāļu komiteja un publicējusi Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra, kā arī ņem vērā pārējās Eiropas Kopienas farmaceitiskās pamatnostādnes, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma sējumos."

18. Papildināt noteikumus ar 27.¹ punktu šādā redakcijā:

"27.1 Reģistrācijas dokumentācijas datus un dokumentus iesniedz piecos moduļos (kopējs tehniskais dokuments, turpmāk - KTD) saskaņā ar šo noteikumu 2.pielikumā noteiktajām prasībām un ievēro to formu, saturu un numurēšanas sistēmu, kas izklāstīta šo noteikumu 26.11.apakšpunktā minētā 2.sējuma B daļā. KTD noformējums attiecas uz visiem reģistrācijas pieprasījumiem. Reģistrācijas dokumentācijas kvalitātes daļā (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija) norāda Eiropas Farmakopejas monogrāfijas, tajā skaitā vispārīgās monogrāfijas un vispārīgās sadaļas. Reģistrācijas dokumentācijā norādītais ražošanas process atbilst normatīvajiem aktiem par zāļu ražošanu un kontroli un Farmācijas likuma 51.¹ pantā minētiem zāļu labas ražošanas prakses principiem un pamatnostādnēm, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 4.sējumā."

19. Izteikt 29.punktu šādā redakcijā:

"29. Reģistrācijas pieprasījumā (reģistrācijas dokumentācijā) iekļauj visu informāciju, kas attiecas uz konkrēto zāļu novērtēšanu, neatkarīgi no tā, vai tā ir labvēlīga vai nelabvēlīga, īpaši uzsverot informāciju par nepabeigtiem un/vai pārtrauktiem farmakotoksikoloģiskiem un/vai klīniskiem testiem vai izpēti, kā arī norādot pabeigtu klīnisko izpēti par terapeitiskajām indikācijām, uz kurām neattiecas zāļu reģistrācijas pieprasījums. Homeopātiskajām zālēm:

29.1. kuras neattiecas uz šo noteikumu 4.punktā minētājām zālēm, toksikoloģiskās un farmakoloģiskās pārbaudes un klīniskās izpētes prasības īsteno, ņemot vērā Latvijā praktizētās homeopātijas principus un iezīmes;

29.2. kuras ir reģistrētas līdz 1993.gada 31.decembrim, neatkarīgi no tā, vai pēc minētā datuma zāles ir pārreģistrētas saskaņā ar attiecīgās dalībvalsts tiesību aktiem, Valsts zāļu aģentūra minēto zāļu reģistrācijā, pārreģistrācijā vai izmaiņu apstiprināšanā ņem vērā reģistrāciju, ko iepriekš piešķīrusi cita dalībvalsts. Valsts zāļu aģentūra ir tiesīga nepiemērot terapeitiskās iedarbības pierādīšanas prasību."

20. Papildināt 30.punktu ar trešo un ceturto teikumu šādā redakcijā:

"Zāļu klīniskā izpēte atbilst normatīvajiem aktiem par zāļu klīnisko izpēti, tajā skaitā, ja klīniskā izpēte notikusi trešajās valstīs (valstis, kuras nav Eiropas Savienības dalībvalstis vai Eiropas brīvās tirdzniecības asociācijas valstis (EBTA valstis), kas parakstījušas Eiropas Ekonomiskās zonas līgumu). Neklīniskos (farmakotoksikoloģiskos) pētījumus veic saskaņā ar labas laboratoriju prakses prasībām."

21. Svītrot 32.punktu.

22. Izteikt IX nodaļu šādā redakcijā:

"IX. Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par kurām iesniedz papildu iesniegumu reģistrācijas apliecības paplašināšanai

111. Saskaņā ar nacionālo reģistrācijas procedūru reģistrētām zālēm, kuras nepakļauj savstarpējai reģistrācijas atzīšanai, izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par kurām iesniedz papildu iesniegumu reģistrācijas apliecības paplašināšanai, ir noteiktas šo noteikumu 3.pielikumā. Zāļu nosaukums reģistrācijas apliecības paplašināšanas iesniegumā ir tāds pats kā zāļu reģistrācijas apliecībā.

112. Valsts zāļu aģentūra izvērtē iesniegto pieprasījumu un tam pievienotos datus un dokumentus un pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu zāļu reģistrācijas apliecības paplašināšanai vai izmaiņu apstiprināšanu saskaņā ar šo noteikumu X vai XI nodaļas prasībām, vai pieņem lēmumu atteikt izmaiņu apstiprināšanu."

23. Izteikt X nodaļu šādā redakcijā:

"X. Nelielas izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

113. Saskaņā ar nacionālo reģistrācijas procedūru reģistrētām zālēm, kuras nepakļauj savstarpējai reģistrācijas atzīšanai, nelielas IA tipa un IB tipa izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā ir noteiktas šo noteikumu 4.pielikumā.

114. Reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu par izmaiņu apstiprināšanu. Pieprasījumam pievieno:

114.1. grozītos datus, dokumentus un citu informāciju;

114.2. dokumentu, kas apliecina maksājumu par novērtēšanu saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

115. Pieprasījumā norāda tikai vienas I tipa izmaiņas. Ja izdarāmas vairākas I tipa izmaiņas, par katru iesniedz atsevišķu pieprasījumu. Katrā pieprasījumā ir atsauce uz pārējiem pieprasījumiem, ja tādi ir.

116. Ja no vienām IA tipa izmaiņām izriet vairākas IA tipa izmaiņas, par katru izrietošo izmaiņu reģistrācijas īpašnieks iesniedz atsevišķu pieprasījumu. Ja no vienām IB tipa izmaiņām izriet IA tipa vai IB tipa izmaiņas, par katru izrietošo izmaiņu reģistrācijas īpašnieks iesniedz atsevišķu pieprasījumu par IB tipa izmaiņām. Pieprasījumā norāda saistību starp visām izrietošajām I tipa izmaiņām.

117. Ja no I tipa izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts un/vai marķējums un/vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

118. Ja pieprasījums par izmaiņu apstiprināšanu atbilst šo noteikumu 114., 115., 116., 117. un 118.punktā noteiktajiem nosacījumiem, Valsts zāļu aģentūra 14 darbdienu laikā no pieprasījuma saņemšanas dienas atzīst, ka pieprasījums ir derīgs, un attiecīgi informē reģistrācijas apliecības īpašnieku. Valsts zāļu aģentūra izskata pieprasījumu un:

118.1. pēc pieprasījuma un tam pievienoto datu, dokumentu un citas informācijas novērtēšanas pieņem lēmumu par nelielu IA tipa izmaiņu apstiprināšanu vai neapstiprināšanu un paziņo par to reģistrācijas īpašniekam;

118.2. ja pēc pieprasījuma un tam pievienoto datu, dokumentu un citas informācijas novērtēšanas Valsts zāļu aģentūra uzskata, ka pieprasījums par nelielām IB tipa izmaiņām nav pieņemams, tā 30 dienu laikā pēc apliecinājuma par derīga pieprasījuma saņemšanu, pamatojot savu atzinumu, informē reģistrācijas īpašnieku, kurš ir iesniedzis attiecīgo pieprasījumu. 30 dienu laikā pēc Valsts zāļu aģentūras atzinuma saņemšanas reģistrācijas īpašniekam ir tiesības grozīt pieprasījumu, ievērojot Valsts zāļu aģentūras atzinumā minēto pamatojumu. Ja reģistrācijas īpašnieks pieprasījumu negroza, pieprasījumu uzskata par noraidītu, un Valsts zāļu aģentūra pieņemto lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu paziņo reģistrācijas īpašniekam. Ja Valsts zāļu aģentūra nav nosūtījusi reģistrācijas īpašniekam lēmumu par izmaiņu neapstiprināšanu, uzskata, ka Valsts zaļu aģentūra izmaiņas ir apstiprinājusi.

119. Ja izmaiņas ir saistītas ar reģistrācijas īpašnieka nosaukuma un/vai adreses maiņu un reģistrācijas īpašnieks nav tā pati persona, esošais reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu. Pieprasījumam pievieno šādus dokumentus un norāda šādu informāciju:

119.1. dokumentu, kas apliecina īpašnieka maiņu;

119.2. zāļu nosaukumu, reģistrācijas apliecības numuru un zāļu reģistrācijas datumu;

119.3. esošo reģistrācijas īpašnieka nosaukumu un adresi, kā arī tās personas nosaukumu un adresi, kurai paredzēts nodot reģistrācijas apliecību;

119.4. dokumentu, kas apliecina pilnīgas un nodošanas brīdī atjaunotas reģistrācijas dokumentācijas vai tās kopijas pieejamību un nodošanu personai, kurai nodod reģistrācijas apliecību;

119.5. datumu, kad persona, kurai paredzēts nodot reģistrācijas apliecību, varēs pārņemt no iepriekšējā reģistrācijas īpašnieka visus zāļu reģistrācijas īpašnieka pienākumus;

119.6. dokumentu, kas apliecina, ka persona, kurai nodod reģistrācijas apliecību, spēj nodrošināt reģistrācijas īpašnieka pienākumus atbilstoši prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par zāļu ražošanu un kontroli, zāļu ievešanu, izvešanu un izplatīšanu, zāļu reklāmu, blakusparādībām un zāļu klīnisko izpēti. Dokumentā norāda:

119.6.1. personu, kura atbildīga par darbībām saistībā ar zāļu blakusparādību pārraudzības sistēmu, tās adresi, tālruņa un faksa numuru. Pievieno īsu darbības un pieredzes aprakstu;

119.6.2. dienestu, kurš atbildīgs par zāļu reklamēšanu un izplatīšanu, kā arī attiecīgā dienesta adresi, tālruņa un faksa numuru;

119.7. zāļu apraksta, lietošanas instrukcijas un marķējuma projektu;

119.8. dokumentu, kas apliecina maksājumu par novērtēšanu saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

120. Valsts zāļu aģentūra atbilstoši šo noteikumu 119.punktā minētajiem nosacījumiem izmaiņas izskata kā IA tipa izmaiņas. Datumu, kad reģistrācijas apliecība tiks nodota jaunajam reģistrācijas apliecības īpašniekam, nosaka Valsts zāļu aģentūra, un tas tiek ierakstīts līgumā starp esošo reģistrācijas īpašnieku un jauno reģistrācijas īpašnieku. Reģistrācijas apliecības derīguma termiņš nemainās."

24. Izteikt XI nodaļu šādā redakcijā:

"XI. Nozīmīgas izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā

121. Nozīmīgas II tipa izmaiņas ir izmaiņas, kuras neatbilst šo noteikumu 3.pielikumā minētajām izmaiņām vai izmaiņām, ko nosaka reģistrācijas apliecības satura paplašināšana saskaņā ar šo noteikumu 4.pielikumu.

122. Reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu nozīmīgu II tipa izmaiņu apstiprināšanai. Pieprasījumam pievieno:

122.1. šo noteikumu 13., 14. un 15.punktā un III nodaļā minētos datus un pamatojošos dokumentus, ekspertu ziņojumus, pārskatu un secinājumu pielikumus, kuri aktualizēti atbilstoši izmaiņām reģistrācijas dokumentācijā, un datus, kas pamato izmaiņas, par kurām iesniegts pieprasījums;

122.2. dokumentu, kas apliecina maksājumu par novērtēšanu saskaņā ar šo noteikumu 6.punktu.

123. Pieprasījums attiecas tikai uz vienu II tipa izmaiņu. Ja vienām reģistrētām zālēm jāveic vairākas II tipa izmaiņas, par katru II tipa izmaiņu iesniedz atsevišķu pieprasījumu. Katrā šādā pieprasījumā ir atsauce uz pārējiem pieprasījumiem. Ja no vienām II tipa izmaiņām izriet citas izmaiņas, par visām šādām izmaiņām var iesniegt vienu pieprasījumu, un tajā norāda saistību starp visām izrietošajām izmaiņām. Ja no izmaiņām izriet, ka zāļu apraksts un/vai marķējums, un/vai lietošanas instrukcija ir grozāma, to uzskata par izmaiņu daļu.

124. Ja pieprasījums atbilst šo noteikumu 122. un 123.punktā noteiktajām prasībām, Valsts zāļu aģentūra paziņo reģistrācijas īpašniekam, kad tiks uzsākta pieprasījuma izskatīšana. 60 dienu laikā no pieprasījuma izskatīšanas procedūras uzsākšanas Valsts zāļu aģentūra sagatavo novērtējuma ziņojumu un lēmumprojektu. Minēto termiņu var samazināt, ņemot vērā jautājuma steidzamību, jo īpaši saistībā ar drošības jautājumiem.

125. Ja izmaiņas saistītas ar terapeitisko indikāciju mainīšanu vai jaunu indikāciju papildināšanu, minēto periodu var pagarināt līdz 90 dienām.

126. Valsts zāļu aģentūra ir tiesīga lūgt reģistrācijas īpašnieku sniegt papildu informāciju. Minētajā gadījumā procedūru aptur līdz laikam, kad reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā papildus pieprasīto informāciju. Valsts zāļu aģentūra pieņem lēmumu par izmaiņu apstiprināšanu vai neapstiprināšanu normatīvajos aktos noteiktajā kārtībā, un par to paziņo reģistrācijas īpašniekam.

127. Atbilstoši izmaiņām cilvēkiem paredzēto pretgripas vakcīnu reģistrācijas apliecības nosacījumos (reģistrācijas dokumentācijā), piemēro šādas procedūras:

127.1. Valsts zāļu aģentūra 30 dienu laikā pēc procedūras uzsākšanas, pamatojoties uz kvalitāti apliecinošiem dokumentiem, kas minēti šo noteikumu 2.pielikuma 3.modulī, sagatavo novērtējuma ziņojumu un lēmumprojektu un nosūta reģistrācijas īpašniekam;

127.2. reģistrācijas īpašnieks 12 dienu laikā iesniedz Valsts zāļu aģentūrā klīniskos datus un, ja nepieciešams, zāļu stabilitātes datus;

127.3. Valsts zāļu aģentūra septiņu dienu laikā pēc datu saņemšanas novērtē šos datus un sagatavo galīgo lēmumprojektu.

128. Sakarā ar cilvēka gripas vīrusa pandēmiju (attiecas arī uz citām pandēmiskām cilvēka slimībām), kuru par tādu atzinusi Pasaules Veselības organizācija vai Eiropas Kopiena, Valsts zāļu aģentūrai izņēmuma kārtā ir tiesības atzīt izmaiņas cilvēkiem paredzētās pretgripas vakcīnas reģistrācijas apliecībā (reģistrācijas dokumentācijā) laikposmā no pieprasījuma saņemšanas līdz šo noteikumu 127.punktā noteiktās procedūras beigām, ja reģistrācijas īpašnieks iesniedz pilnīgus datus par klīnisko drošību un efektivitāti.

129. Steidzamus ar drošību saistītus ierobežojumus:

129.1. īsteno reģistrācijas īpašnieks, ja rodas risks sabiedrības veselībai. Reģistrācijas īpašnieks tajā paša dienā par to informē Valsts zāļu aģentūru. Ja Valsts zāļu aģentūra 24 stundu laikā pēc minētās informācijas saņemšanas nav izteikusi iebildumus, steidzamos ar drošību saistītos ierobežojumus uzskata par atzītiem;

129.2. nosaka Valsts zāļu aģentūra. Reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā pieprasījumu par izmaiņu apstiprināšanu, ņemot vērā Valsts zāļu aģentūras noteiktos ierobežojumus.

130. Šo noteikumu 129.punktā minētajā gadījumā steidzamos ar drošību saistītos ierobežojumus reģistrācijas īpašnieks īsteno termiņā, par ko vienojas ar Valsts zāļu aģentūru. Pieprasījumu par izmaiņām reģistrācijas dokumentācijā atbilstoši steidzamajiem ar drošību saistītajiem ierobežojumiem reģistrācijas īpašnieks iesniedz Valsts zāļu aģentūrā ne vēlāk kā 15 dienu laikā pēc steidzamo ar drošību saistīto ierobežojumu uzsākšanas."

25. Papildināt noteikumus ar 135.4.apakšpunktu šādā redakcijā:

"135.4. ir tiesības ārkārtas apstākļos (pēc apspriešanās ar reģistrācijas pieprasītāju) izsniegt zāļu reģistrācijas apliecību, attiecinot uz to konkrētus pienākumus, tajā skaitā pētījumu turpināšanu pēc reģistrācijas apliecības saņemšanas un informēšanu par zāļu blakusparādībām. Minētos lēmumus ir tiesības pieņemt objektīvu un pārbaudāmu iemeslu dēļ, un to pamatā jābūt vienam no šo noteikumu 2.pielikuma 52.punktā minētajiem cēloņiem."

26. Izteikt 136. un 137.punktu šādā redakcijā:

"136. Lai izskatītu reģistrācijas pieprasījumu, Valsts zāļu aģentūra, ja nepieciešams, ir tiesīga lūgt reģistrācijas pieprasītājam iesniegt papildu datus atbilstoši šo noteikumu 18., 19. un 21.punktā minētajām prasībām. Šajā gadījumā šo noteikumu 8.punktā noteikto termiņa ierobežojumu aptur līdz pieprasītās papildu informācijas saņemšanai. Termiņa ierobežojumu aptur arī par laiku, kāds atvēlēts mutiska vai rakstiska paskaidrojuma sniegšanai.

137. Valsts zāļu aģentūra, izsniedzot reģistrācijas apliecību, informē zāļu reģistrācijas īpašnieku par tās apstiprināto zāļu aprakstu un nodrošina zāļu aprakstā sniegtās informācijas atbilstību reģistrācijas dokumentācijai. Ja zāles ir reģistrētas zāļu savstarpējā reģistrācijas atzīšanas procedūrā, Valsts zāļu aģentūra nosūta Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai zāļu reģistrācijas apliecības kopiju un zāļu aprakstu."

27. Svītrot 138.punktā vārdus "un komentārus".

28. Papildināt 140.2.apakšpunktu aiz vārda "noteikto" ar vārdiem "ja noskaidro, ka ar šīm zālēm nevar iegūt ārstnieciskus rezultātus".

29. Papildināt noteikumus ar 140.7.apakšpunktu šādā redakcijā:

"140.7. zāles ir iekļautas Eiropas Kopienā aizliegto zāļu sarakstā."

30. Papildināt 141.2.apakšpunktu aiz vārda "punktu" ar vārdiem "ja noskaidro, ka ar šīm zālēm nevar iegūt ārstnieciskus rezultātus".

31. Papildināt noteikumus ar 141.¹ punktu šādā redakcijā:

"141.¹ Valsts zāļu aģentūrai ir tiesības pieņemt lēmumu par steidzamu zāļu reģistrācijas apturēšanu saskaņā ar zāļu blakusparādību uzraudzības datu novērtējuma rezultātu, ja tā informē Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru, Eiropas Komisiju un pārējās dalībvalstis ne vēlāk kā nākamajā darbdienā."

32. Izteikt 143.punktu šādā redakcijā:

"143. Valsts zāļu aģentūra, pamatojoties uz zāļu reģistrēšanas komisijas ieteikumu, pieņem lēmumu par zāļu:

143.1. reģistrāciju vai reģistrācijas atteikumu;

143.2. pārreģistrāciju vai pārreģistrācijas atteikumu;

143.3. reģistrācijas atteikšanas atcelšanu, ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu attiecīgā lēmuma pieņemšanai;

143.4. reģistrācijas apturēšanu vai, ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu attiecīgā lēmuma pieņemšanai, - reģistrācijas apturēšanas atcelšanu;

143.5. reģistrācijas anulēšanu vai, ja ir novērsti apstākļi, kuri bija par pamatu attiecīgā lēmuma pieņemšanai, - reģistrācijas anulēšanas atcelšanu;

143.6. reģistrācijas dokumentācijas izmaiņu apstiprināšanu vai atteikumu apstiprināt izmaiņas."

33. Papildināt noteikumus ar 143.¹ un 143.² punktu šādā redakcijā:

"143.¹ Ja pieņem lēmumu par zāļu reģistrāciju (pārreģistrāciju), tām piešķir reģistrācijas (pārreģistrācijas) numuru, kuru norāda reģistrācijas apliecībā.

143.² Zāļu reģistrēšanas procesā vai pēc tam, kad ir pieņemts lēmums par zāļu reģistrāciju, nosaka to piederību pie recepšu vai bezrecepšu zālēm saskaņā ar Ministru kabineta noteikumiem par zāļu klasifikāciju recepšu un bezrecepšu zālēs, kā arī ņemot vērā Farmācijas likuma 28.¹ pantā minētajos Eiropas Komisijas ieteikumos (vadlīnijās) par dokumentāciju, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 2.sējumā, iekļautās zāļu klasificēšanas vadlīnijas."

34. Izteikt 144. un 145.punktu šādā redakcijā:

"144. Lēmumu par attiecīgo zāļu reģistrācijas atteikumu vai atteikuma atcelšanu, reģistrācijas apturēšanu vai apturēšanas atcelšanu, reģistrācijas anulēšanu vai anulēšanas atcelšanu Valsts zāļu aģentūra ne vēlāk kā 10 dienu laikā pēc lēmuma pieņemšanas izsniedz (nosūta ierakstītā vēstulē) personai, uz kuru attiecas pieņemtais lēmums.

145. Lēmumu par attiecīgo zāļu reģistrāciju vai pārreģistrāciju Valsts zāļu aģentūra paziņo personai, uz kuru attiecas pieņemtais lēmums, un izsniedz reģistrācijas apliecību, kas apliecina zāļu reģistrācijas vai pārreģistrācijas faktu, ne vēlāk kā 30 dienu laikā pēc lēmuma pieņemšanas. Valsts zāļu aģentūra noformē reģistrācijas apliecību atbilstoši šo noteikumu 5.pielikumā noteiktajai veidlapai. Zāļu reģistrācijas apliecība nav spēkā, ja ir pieņemts lēmums par reģistrācijas anulēšanu vai reģistrācijas apturēšanu."

35. Papildināt noteikumus ar 148.³.1 apakšpunktu šādā redakcijā:

"148.³.1 Valsts zāļu aģentūra pēc zāļu reģistrācijas komisijas sēdes paziņo Zāļu cenu aģentūrai par pieņemto lēmumu, lai Zāļu cenu aģentūra operatīvi varētu izvērtēt informāciju par zālēm, kuras ir iekļautas vai kuras paredzēts iekļaut kompensējamo zāļu sarakstā;".

36. Papildināt noteikumus ar 148.5., 148.6. un 148.7.apakšpunktu šādā redakcijā:

"148.5. nodrošina, ka Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra tiek nekavējoties informēta par lēmumiem, kas attiecas uz zāļu reģistrāciju saskaņā ar savstarpējās atzīšanas procedūru vai reģistrācijas atteikumu, anulēšanu vai anulēšanas atcelšanu, kā arī sniedz lēmumu pamatojumu. Valsts zāļu aģentūra nodrošina atbilstošu informāciju par uzsāktajām darbībām, kas var ietekmēt sabiedrības veselības aizsardzību trešajās valstīs, un nosūta to Pasaules veselības organizācijai un Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrai;

148.6. dara zināmu citām dalībvalstīm informāciju, kas nepieciešama Eiropas Kopienā ražoto un izplatīto homeopātisko zāļu kvalitātes un drošības garantēšanai, īpaši šo noteikumu 148.5.apakšpunktā minētajā jautājumā;

148.7. publicē valsts valodā zāļu reģistrācijas, pārreģistrācijas pieprasījuma un izmaiņu apstiprināšanas veidlapu formas, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma sējumos, un konsultē reģistrācijas apliecības īpašniekus un pretendentus par dokumentācijas noformēšanas prasībām, ko nosaka attiecīgie Latvijas un Eiropas Kopienas tiesību akti, kā arī par Eiropas Komisijas darba grupās izskatītiem jautājumiem."

37. Svītrot 5., 16., 20., 28., 139., 156., 160. un 163.punktu un XII nodaļu.

38. Aizstāt 166.punktā vārdus "līdz īpašu Ministru kabineta noteikumu spēkā stāšanās dienai" ar skaitļiem un vārdiem "līdz 2004 gada 30.aprīlim".

39. Aizstāt 165.un 167.punktā vārdus "īpašiem Ministru kabineta noteikumiem" ar skaitļiem un vārdiem "2004.gada 1.maiju".

40. Papildināt noteikumus ar 168., 169. un 170.punktu šādā redakcijā:

"168. Valsts zāļu aģentūrai ir tiesības atteikt zāļu reģistrāciju un pārreģistrāciju ar 2004.gada 1.maiju, ja zāļu reģistrācijas pieprasītājs nav reģistrēts Eiropas Kopienā.

169. Šo noteikumu 5.pielikumā noteiktais zāļu reģistrācijas apliecības noformējums neattiecas uz zāļu reģistrācijas apliecībām, kas ir izsniegtas līdz šo noteikumu spēkā stāšanās dienai.

170. Valsts zāļu aģentūra atbilstoši Eiropas Komisijas ieteikumiem (vadlīnijām) par dokumentāciju, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma sējumos, ņem vērā, ka dalībvalstīs jauniem reģistrācijas pieprasījumiem standartizētais reģistrācijas dokumentācijas formāts stājās spēkā ar 2003.gada 31.decembri. Detalizētāka informācija par reģistrācijas dokumentācijas formātu noteikta Eiropas Komisijas ieteikumos (vadlīnijās) par dokumentāciju, ko Eiropas Komisija ir publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 2.sējumā, kur noteikti gadījumi, kad atļauts iepriekšējais reģistrācijas dokumentācijas noformējums (saskaņā ar šo noteikumu 26., 27., 33., 34., 35., 37., 38., 39., 40., 41., 42. un 43.punktu un V, VI, VII, VIII nodaļas prasībām)."

41. Aizstāt 49.4.3., 55.1.5., 65.2., 135.2.apakšpunktā un 150., 151. un 167.punktā vārdu "pielikums" (attiecīgā locījumā) ar skaitli un vārdu "1.pielikums" (attiecīgā locījumā).

42. Izteikt informatīvu atsauci uz Eiropas Savienības direktīvām šādā redakcijā:

"Informatīva atsauce uz Eiropas Savienības direktīvām

Noteikumos iekļautas tiesību normas, kas izriet no:

1) Eiropas Parlamenta un Padomes 2001.gada 6.novembra Direktīvas 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm;

2) Komisijas 2003.gada 25.jūlija Direktīvas 2003/63/EK (2003.gada 25.jūnijs), ar ko groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm."

43. Papildināt noteikumus ar 2., 3., 4. un 5.pielikumu šādā redakcijā:

"2.pielikums
Ministru kabineta
2000.gada 31.oktobra
noteikumiem Nr.381

Analīzes, farmakotoksikoloģijas un klīniskie standarti un protokoli attiecībā uz zāļu testēšanu

A sadaļa
Standartizētās reģistrācijas dokumentācijas prasības

I nodaļa
1.modulis. Administratīvā informācija

1. Sniedz iesniegtā reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa satura rādītāju.

2. Pieprasījuma veidlapa:

(1) Zāles, uz kurām attiecas pieprasījums, identificē, norādot nosaukumu un aktīvās(-o) vielas(-u) nosaukumu, kā arī zāļu formu, lietošanas veidu, stiprumu un galīgo noformējumu (arī iepakojumu).

(2) Norāda pieprasījuma iesniedzēja nosaukumu un adresi, ražotāju nosaukumus un adreses, kā arī objektus, kas iesaistīti dažādos ražošanas posmos, arī galaprodukta ražotāju un aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāju(-us), ja nepieciešams, - importētāja nosaukumu un adresi.

(3) Pieprasījuma iesniedzējs norāda pieprasījuma veidu, kā arī iesniegtos paraugus, ja tādi ir.

(4) Administratīvo datu pielikumā iekļauj zāļu ražošanas atļaujas (licences) kopijas un to valstu sarakstu, kuras piešķīrušas minēto atļauju, dalībvalstu apstiprināto zāļu aprakstu kopijas saskaņā ar šo noteikumu 36.punktu, un to valstu sarakstu, kurām iesniegts reģistrācijas pieprasījums.

(5) Pieprasījuma iesniedzēji, inter alia, sniedz detalizētu informāciju par zālēm, uz kurām attiecas reģistrācijas pieprasījums, pieprasījuma juridisko pamatu, paredzamo reģistrācijas turētāju (turpmāk - reģistrācijas īpašnieks) un ražotāju(-us), kā arī informāciju par to, kāds ir zāļu statuss reti sastopamu slimību ārstēšanai, zinātnisku informāciju un pediatrijas attīstības programmu.

3. Zāļu apraksts, marķējums un lietošanas instrukcija:

(1) Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs piedāvā zāļu aprakstu saskaņā ar šo noteikumu 36.punktu.

(2) Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs norāda marķējuma tekstu primārajam un sekundārajam iepakojumam, kā arī lietošanas instrukcijai. Marķējuma teksts atbilst šādām prasībām:

1) informācija marķējumā un zāļu lietošanas instrukcijā, kā arī tajā lietotie simboli vai piktogrammas atbilst normatīvo aktu prasībām par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijas prasībām. Informācija ir tās dalībvalsts oficiālajā valodā vai valodās, kurā zāles izplata;

2) lietošanas instrukcija ir uzrakstīta tā, lai lietotājiem tā būtu skaidra un saprotama;

3) marķējumā un lietošanas instrukcijā ir ievērotas Farmācijas likuma 28.¹ pantā minētajos Eiropas Komisijas ieteikumos (vadlīnijās) par dokumentāciju, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma 2.sējumā, noteiktās prasības marķējuma un lietošanas instrukcijas salasāmībai;

4) atļauts marķējumā norādīt datus, kā arī iespiest lietošanas instrukciju vairākās valodās, ja visās valodās sniedz vienus un tos pašus datus un informāciju.

(3) Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs sniedz attiecīgo zāļu primārā un sekundāra iepakojuma, marķējuma (etiķešu) un lietošanas instrukciju paraugus vai maketus.

(4) Pieprasījuma veidlapas administratīvo datu pielikumā, ja nepieciešams, iekļauj dalībvalstu jau apstiprināto zāļu aprakstu kopijas saskaņā ar šo noteikumu 36., 137. un 138.punktu un to valstu sarakstu, kurām iesniegts reģistrācijas pieprasījums.

4. Informācija par ekspertiem:

(1) Saskaņā ar šo noteikumu 13. un 14.punktu eksperti iesniedz detalizēti izstrādātus novērojumu ziņojumus par dokumentiem un datiem, kuri veido reģistrācijas dokumentāciju, jo īpaši par 3., 4. un 5.moduli (attiecīgi ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija, neklīniskās izpētes dokumentācija un klīniskās izpētes dokumentācija). Eksperti pievērš uzmanību kritiskajiem punktiem, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, un pētījumiem, kuri veikti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, kā arī norāda visus novērtējumam svarīgos datus.

(2) Minētās prasības izpilda, sniedzot vispārēju kvalitātes pārskatu, neklīniskās izpētes pārskatu (dati no pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem) un klīniskās izpētes pārskatu, ko pievieno reģistrācijas dokumentācijas 2.modulim. Ekspertu parakstītu deklarāciju kopā ar īsu informāciju par viņu izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi sniedz 1.modulī. Ekspertiem nepieciešama piemērota tehniskā vai profesionālā kvalifikācija. Jāatspoguļo eksperta un reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja profesionālās attiecības.

5. Īpašas prasības atšķirīgiem reģistrācijas pieprasījumiem ir sniegtas II nodaļā.

6. Vides riska novērtējums:

(1) Ja nepieciešams, reģistrācijas pieprasījumos iekļauj riska novērtējuma pārskatu, kurā novērtēts iespējamais zāļu lietošanas, kā arī iznīcināšanas risks videi, un sniedz priekšlikumus attiecīga marķējuma noteikumiem. Jāpievērš uzmanība vides riskam, kas saistīts ar tādu zāļu izplatīšanu vidē, kas satur ģenētiski modificētus organismus atbilstoši normatīviem par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē.

(2) Informāciju, kas attiecas uz vides risku, pievieno 1.moduļa papildinājumā.

(3) Informāciju sniedz saskaņā ar minētajiem normatīviem, ņemot vērā Eiropas Komisijas publicētās vadlīnijas par to īstenošanu.

(4) Informācijā ietilpst:

1) ievads;

2) rakstiska piekrišana (vai piekrišanas kopija) par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē izpētes un attīstības nolūkā saskaņā ar normatīviem;

3) informācija par ģenētiski modificētu organismu atklāšanas un identificēšanas metodēm un kodu, kā arī vides riska novērtēšanai svarīga papildinformācija par ģenētiski modificētiem organismiem vai produktu saskaņā ar normatīviem;

4) vides riska novērtējums, kas sagatavots, pamatojoties uz normatīvos noteikto informāciju;

5) ņemot vērā iepriekšminēto informāciju un vides riska novērtējumu, atzinums, kurā ieteikta atbilstoša riska pārvaldības stratēģija un ietverts plāns attiecīgo pārdoto ģenētiski modificēto organismu un produktu uzraudzībai pēc laišanas tirgū, un norādīti īpašie dati, kuriem jābūt iekļautiem zāļu aprakstā, marķējumā un lietošanas instrukcijā;

6) attiecīgie sabiedrības informēšanas pasākumi.

(5) Nepieciešams autora paraksts un datums, kā arī informācija par autora izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi un paziņojums par autora attiecībām ar reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēju.

II nodaļa
2.modulis. Kopsavilkumi

7. Šī moduļa mērķis ir apkopot ķīmiskos, farmaceitiskos un bioloģiskos datus, neklīniskās izpētes datus un klīniskās izpētes datus, kas noteikti reģistrācijas dokumentācijas 3., 4. un 5.modulī, kā arī sniegt šo noteikumu 13. un 14.punktā minētos ziņojumus un pārskatus.

8. Uzmanību pievērš kritiskajiem punktiem un analizē tos. Sniedz faktu kopsavilkumus (arī tabulā). Ziņojumos sniedz savstarpējas norādes uz tabulām vai uz informāciju, kas ietverta 3.moduļa (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija), 4.moduļa (neklīniskās izpētes dokumentācija) un 5.moduļa (klīniskās izpētes dokumentācija) galvenajā dokumentācijā. Informāciju, kas ietverta 2.modulī, sniedz, ievērojot formu, saturu un numerācijas sistēmu, kas norādīta 2.sējumā par paziņojumu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējiem. Pārskati un kopsavilkumi atbilst tālākminētajiem pamatprincipiem un pamatprasībām.

9. Kopējais satura rādītājs 2.modulī iekļauj 2., 3., 4. un 5.modulī iesniegtās zinātniskās dokumentācijas satura rādītāju.

10. Ievadā sniedz informāciju par to zāļu farmakoloģisko klasi, darbības veidu un paredzēto klīnisko izmantošanu, kurām pieprasa reģistrāciju.

11. Vispārējā kvalitātes kopsavilkumā sniedz pārskatu par ķīmiskajiem, farmaceitiskajiem un bioloģiskajiem datiem. Uzsver galvenos kritiskos parametrus un ar kvalitāti saistītos jautājumus, kā arī pamatojumu, ja netiek ievērotas attiecīgās pamatnostādnes. Šajā dokumentā ievērota 3.modulī sniegto detalizēto datu joma un izklāsts.

12. Neklīniskās izpētes pārskats:

(1) Nepieciešams integrēti un kritiski novērtēt zāļu neklīnisko izpēti ar dzīvniekiem (in vitro). Izklāsta un pamato testēšanas stratēģiju un atkāpes no attiecīgajām pamatnostādnēm.

(2) Neklīniskās izpētes pārskatā iekļauj piemaisījumu un sadalīšanās produktu un to iespējamās farmakoloģiskās un toksikoloģiskās iedarbības novērtējumu (izņemot bioloģiskas izcelsmes zālēm). Izskata hilaritātes, ķīmiskās formas un piemaisījumu sastāva atšķirības starp neklīniskajā izpētē izmantoto savienojumu un tirgū izplatāmajām zālēm.

(3) Novērtē bioloģiskas izcelsmes zāļu neklīniskajā izpētē un klīniskajā izpētē izmantotā materiāla un pārdodamo zāļu salīdzināmību.

(4) Jaunās palīgvielas īpaši novērtē drošības ziņā.

(5) Nosaka zāļu īpašības atbilstoši neklīniskajai izpētei, kā arī izskata iegūtos datus par zāļu drošību paredzētajā klīniskajā izmantojumā cilvēkiem.

13. Klīniskās izpētes pārskats:

(1) Klīniskās izpētes pārskats paredzēts, lai sniegtu klīniskajā kopsavilkumā un 5.modulī iekļauto klīnisko datu kritisku analīzi. Paredz zāļu klīniskās izstrādes metodi, arī kritisku pētījuma plānu, un ar pētījumiem saistītos lēmumus un pētījumu veikšanu.

(2) Klīniskās izpētes pārskatā sniedz īsu pārskatu par iegūtajiem klīniskajiem datiem, tajā skaitā par būtiskiem ierobežojumiem, kā arī ieguvumu un risku novērtējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu secinājumiem. Vajadzīgs skaidrojums par to, kā iegūtie dati par efektivitāti un drošību pamato paredzēto devu un mērķindikācijas, kā arī novērtējums par to, kā zāļu apraksts un citi paņēmieni optimizēs ieguvumus un pārvaldīs riskus.

(3) Izskaidro efektivitātes un drošības jautājumus, kas radušies zāļu izstrādes laikā, kā arī neatrisinātos jautājumus.

14. Neklīniskās izpētes kopsavilkumā ar dzīvniekiem (in vitro) veikto farmakoloģijas, farmakokinētikas un toksikoloģijas pētījumu rezultātus sniedz rakstiski kā faktu (arī tabulā), ko iesniedz šādā secībā:

(1) Ievads.

(2) Rakstisks kopsavilkums par farmakoloģiju.

(3) Kopsavilkums par farmakoloģiju tabulā.

(4) Rakstisks kopsavilkums par farmakokinētiku.

(5) Kopsavilkums par farmakokinētiku tabulā.

(6) Rakstisks kopsavilkums par toksikoloģiju.

(7) Kopsavilkums par toksikoloģiju tabulā.

15. Klīniskās izpētes kopsavilkumā sniedz detalizētu faktu kopsavilkumu par zāļu klīnisko informāciju, kas iekļauta 5.modulī. Tajā iekļauj biofarmaceitisko pētījumu, klīniskās farmakoloģijas pētījumu un klīniskās efektivitātes un drošības pētījumu rezultātus. Nepieciešams atsevišķo pētījumu konspekts. Apkopoto informāciju par klīnisko izpēti iesniedz šādā secībā:

(1) Kopsavilkums par biofarmaceitiskajiiem pētījumiem un saistītajām analīzes metodēm.

(2) Klīnisko farmakoloģijas pētījumu kopsavilkums.

(3) Kopsavilkums par klīnisko efektivitāti.

(4) Kopsavilkums par klīnisko drošību.

(5) Atsevišķo pētījumu konspekts.

III nodaļa
3.modulis. Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas

16. Forma un noformējums. Vispārīgs 3.moduļa izklāsts ir šāds:

16.1. satura rādītājs;

16.2. datu kopums:

16.2.1. aktīvā viela:

(1) Vispārīga informācija:

1) nomenklatūra;

2) struktūra;

3) vispārīgas īpašības.

(2) Ražošana:

1) ražotājs(-i);

2) ražošanas procesa un procesa vadības apraksts;

3) izejvielu kontrole;

4) kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

5) procesa validācija un/vai novērtējums;

6) ražošanas procesa uzlabošana.

(3) Raksturojums:

1) struktūras un citu raksturīgo pazīmju izskaidrojums;

2) piemaisījumi.

(4) Aktīvās vielas kontrole:

1) specifikācija;

2) analītiskās procedūras;

3) analītisko procedūru validācija;

4) sēriju analīzes;

5) specifikācijas pamatojums.

(5) References standarti vai materiāli.

(6) Iepakojuma noslēgšanas sistēma.

(7) Stabilitāte:

1) kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

2) stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

3) dati par stabilitāti;

16.2.2. gatavās zāles:

(1) Zāļu apraksts un sastāvs.

(2) Farmaceitiskā izstrāde:

1) zāļu sastāvdaļas:

a) aktīvā viela;

b) palīgvielas;

2) zāles:

a) preparāta izstrāde;

b) devas palielināšana;

c) fizikālķīmiskās īpašības;

d) bioloģiskās īpašības;

3) ražošanas procesa uzlabošana;

4) iepakojuma noslēgšanas sistēma;

5) mikrobioloģiskās īpašības;

6) saderība.

(3) Ražošana:

1) ražotājs(-i);

2) sērijas sastāvs;

3) ražošanas procesa un procesa vadības apraksts;

4) kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;

5) procesa validācija un/vai novērtējums.

(4) Palīgvielu kontrole:

1) specifikācijas;

2) analītiskās procedūras;

3) analītisko procedūru validācija;

4) specifikāciju pamatojums;

5) cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielas;

6) jaunas palīgvielas.

(5) Gatavo zāļu kontrole:

1) specifikācija(-as);

2) analītiskās procedūras;

3) analītisko procedūru validācija;

4) sēriju analīzes;

5) piemaisījumu raksturojums;

6) specifikācijas(-u) pamatojums.

(6) References standarti vai materiāli.

(7) Iepakojuma noslēgšanas sistēma.

(8) Stabilitāte:

1) kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;

2) stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

3) dati par stabilitāti;

16.2.3. papildinājumi:

(1) Aprīkojums un iekārtas (tikai bioloģiskas izcelsmes zālēm).

(2) Iespējamā slimības ierosinātāja drošības novērtējums.

(3) Palīgvielas;

16.2.4. Eiropas Kopienas papildu informācija:

(1) Zāļu ražošanas procesa validācijas shēma.

(2) Medicīnas ierīce.

(3) Atbilstības sertifikāts(-i).

(4) Zāles, kuras satur vai kuru ražošanas procesā izmanto dzīvnieku un/vai cilvēka izcelsmes izejvielas (TSE procedūra);

16.3. literatūras atsauces.

17. Saturam ir šādi pamatprincipi un pamatprasības:

17.1. ķīmiskajos, farmaceitiskajos un bioloģiskajos datos iekļauj šādu informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm:

17.1.1. izstrāde;

17.1.2. ražošanas process;

17.1.3. raksturojums un īpašības;

17.1.4. kvalitātes kontroles darbības un prasības;

17.1.5. stabilitāte;

17.1.6. gatavo zāļu sastāva un noformējuma apraksts;

17.2. sniedz divas galvenās informācijas paketes attiecīgi par

aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm;

17.3. šajā modulī papildus sniedz detalizētu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kurus izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā, un par palīgvielām, kuras iekļauj gatavajās zālēs;

17.4. procedūras un metodes, kuras izmanto aktīvās vielas un gatavo zāļu ražošanā un kontrolē, detalizēti apraksta, lai tās varētu atkārtot pārbaudēs, kuras veic pēc kompetentās iestādes (Latvijā - Valsts zāļu aģentūras) pieprasījuma. Analīzes procedūras atbilst jaunākajām zinātnes atziņām un ir validētas. Tiek sniegti validācijas pētījumu rezultāti. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās testu procedūras, šo aprakstu aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ējām) nodaļu(-ām);

17.5. Eiropas Farmakopejas monogrāfijas attiecas uz tajā iekļautajām vielām, preparātiem un zāļu formām. Attiecībā uz citām vielām katra dalībvalsts var prasīt, lai tiktu ievērota tās nacionālā farmakopeja.

(1) Ja Eiropas Farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā minētais materiāls ir pagatavots ar tādu metodi, kuras dēļ tajā var palikt piemaisījumi, uz kuriem neattiecas farmakopejas monogrāfija, jānorāda šie piemaisījumi un to maksimālais pieļaujamais daudzums un jāapraksta piemērota analīzes procedūra.

(2) Ja Eiropas Farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā iekļautā specifikācija varētu nebūt pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, kompetentās iestādes (Latvijā - Valsts zāļu aģentūra) var pieprasīt no reģistrācijas īpašnieka piemērotākas specifikācijas. Kompetentās iestādes (Latvijā - Valsts zāļu aģentūra) informē par attiecīgo farmakopeju atbildīgās iestādes. Reģistrācijas īpašnieks sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm detalizētas ziņas par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām.

(3) Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās analītiskās procedūras, šo aprakstu katrā attiecīgajā sadaļā aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ām) nodaļu(-ām);

17.6. ja izejvielas un neapstrādāti materiāli, aktīvā(-ās) viela(-as) vai palīgviela(-as) nav aprakstīti ne Eiropas Farmakopejā, ne dalībvalsts farmakopejā, var akceptēt atbilstību monogrāfijai kādas trešās valsts (valsts, kura nav Eiropas Savienības dalībvalsts vai Eiropas brīvās tirdzniecības asociācijas valsts (EBTA valsts), kas parakstījusi Eiropas Ekonomikas zonas līgumu) farmakopejā. Šādos gadījumos reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz monogrāfijas eksemplāru kopā ar monogrāfijā ietverto analītisko procedūru validējumu un, ja nepieciešams, - tulkojumu;

17.7. ja aktīvā viela, neapstrādātais materiāls, kā arī izejviela(-as) vai palīgviela(-as) ir iekļauta(-as) kādā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var pieprasīt atbilstības sertifikātu, kuru norāda attiecīgajā šī moduļa sadaļā, ja to piešķīris Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts. Uzskata, ka Eiropas Farmakopejas monogrāfijas atbilstības sertifikāti aizstāj attiecīgos šajā modulī aprakstīto iedaļu datus. Ražotājs reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam sniedz rakstisku apstiprinājumu, ka ražošanas process nav mainīts, kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izdevis atbilstības sertifikātu;

17.8. aktīvās vielas ražotājs vai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var vienoties, ka informāciju par noteiktu aktīvo vielu ražošanas procesa detalizētu aprakstu, kvalitātes kontroli ražošanas laikā un procesa validāciju aktīvās vielas ražotājs iesniedz atsevišķā dokumentā kā aktīvās vielas pamatlietu tieši kompetentajām iestādēm (Latvijā - Valsts zāļu aģentūra). Šajā gadījumā ražotājs sniedz reģistrācijas pieprasītājam ziņas, kas iesniedzējam var būt vajadzīgas, lai varētu uzņemties atbildību par attiecīgajām zālēm. Ražotājs rakstiski apstiprina reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka viņš nodrošina sēriju atbilstību paraugam un bez reģistrācijas pieprasītāja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas. Kompetentajās iestādēs (Latvijā - Valsts zāļu aģentūra) iesniedz dokumentus un ziņas, kas pamato reģistrācijas pieprasījumu par minētajām izmaiņām. Minētos dokumentus un ziņas iesniedz arī reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, izskatot aktīvās vielas pamatlietas atklāto daļu;

17.9. veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam jāpierāda katrā ražošanas procesa posmā izmantoto materiālu atbilstība "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorātā sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato;

17.10. par iespējamajiem slimības ierosinātājiem sniedz informāciju, kurā novērtēts iespējamo vīrusu vai nevīrusu ierosinātāju piemaisījumu risks, kā noteikts attiecīgajās pamatnostādnēs, kā arī attiecīgajā Eiropas Farmakopejas vispārīgajā monogrāfijā un vispārīgajā nodaļā;

17.11. pietiekami detalizēti apraksta zāļu ražošanas procesa posmus un pārbaudēs izmantojamās speciālās iekārtas un aprīkojumu;

17.12. ja nepieciešams, sniedz CE marķējumu, kas prasīts Eiropas Kopienas tiesību aktos par medicīnas ierīcēm;

17.13. īpašu uzmanību pievērš šādiem atsevišķiem elementiem:

17.13.1. aktīvā(-ās) viela(-as):

(1) Vispārīga informācija un informācija par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem:

1) sniedz informāciju par aktīvās vielas nomenklatūru, arī ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu, Eiropas Farmakopejas nosaukumu, ja nepieciešams, ķīmisko(-os) nosaukumu(-us). Norāda struktūrformulu, arī relatīvo un absolūto stereoķīmiju, molekulformulu un relatīvo molekulmasu. Biotehnoloģiskām zālēm piemērotos gadījumos norāda shematisko aminoskābju sekvenci un relatīvo molekulmasu. Sniedz sarakstu ar aktīvās vielas fizikālķīmiskajām un citām īpašībām. Bioloģiskas izcelsmes zālēm norāda bioloģisko aktivitāti;

2) šī pielikuma izpratnē izejvielas ir materiāli, no kā ražo vai ekstrahē aktīvo vielu. Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm izejvielas ir bioloģiskas izcelsmes vielas (piemēram, mikroorganismi, augu vai dzīvnieku orgāni un audi, cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes šūnas vai šķidrumi (arī asinis vai plazma)) un šūnu biotehnoloģiskā uzbūve (šūnu substrāti, kas ir rekombinanti vai nav tādi, arī cilmes šūnas). Bioloģiskās izcelsmes zāles ir preparāts, kurā aktīvā viela ir bioloģiska viela. Bioloģiskas izcelsmes viela ir tāda viela, kuru ražo vai ekstrahē no bioloģiska avota un kuras raksturojumam un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikālas, ķīmiskas un bioloģiskas pārbaudes, kā arī jākontrolē ražošanas process. Citas vielas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā vai ekstrahēšanā, bet no kurām tieši šo aktīvo vielu neiegūst (piemēram, reaģenti, barotnes, teļu embrionālais serums, piedevas, hromatogrāfijā izmantojamās bufervielas), sauc par neapstrādātiem materiāliem. Par bioloģiskas izcelsmes zālēm uzskata:

a) imunoloģiskus preparātus ( jebkuras zāles, ko veido vakcīnas, toksīni, serumi vai alergēni) ;

b) no cilvēka asins un plazmas iegūtas zāles ( valsts vai privātu uzņēmumu rūpnieciski izgatavotas zāles, kuru pamatā ir asins komponenti, tajā skaitā tādas zāles kā cilvēku albumīns, asinsreces faktori un imunoglobulīni);

c) zāles, kuras nevar laist Eiropas Kopienas tirgū, ja Eiropas Kopiena nav izsniegusi tirdzniecības atļauju saskaņā ar Padomes 1993.gada 22.jūnija Regulu (EEK) Nr. 2309/03, ar ko nosaka Eiropas Kopienas procedūru tādu zāļu apstiprināšanai un pārraudzībai, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru;

d) šajā pielikumā definētās uzlabotās terapeitiskās iedarbības zāles;

3) vakcīnas, toksīni vai serumi īpaši attiecas uz:

a) ierosinātājiem, ko izmanto aktīvās imunitātes radīšanā (piemēram, holēras vakcīnu, Kalmeta-Gerēna prettuberkulozes vakcīnu bcg, poliomielīta vakcīnām, baku vakcīnu) ;

b) ierosinātājiem, ko izmanto imunitātes stāvokļa noteikšanā, tajā skaitā tuberkulīnam un PPD tuberkulīniem, toksīniem Šika testam un Dika testam, brucelīnam;

c) ierosinātājiem, ko izmanto pasīvās imunitātes radīšanā (piemēram, difterijas antitoksīnu, pretbaku globulīnu, pretlimfocītu globulīnu);

4) alergēni ir zāles, kas paredzētas specifisku iegūtu pārmaiņu noteikšanai vai izraisīšanai imunoloģiskajā atbildē uz alerģijas ierosinātāju.

(2) Aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanas process:

1) tā apraksts nosaka reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja saistības ražot aktīvo vielu. Lai pienācīgi aprakstītu ražošanas procesu un procesa vadību, sniedzama atbilstoša informācija, kas noteikta Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

2) uzskaita aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un pārbaudi. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Uzskaita neapstrādātos materiālus, kā arī dokumentē to kvalitāti un pārbaudes. Norāda katra ražotāja (arī līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību;

3) uz bioloģiskas izcelsmes zālēm attiecas šādas papildu prasības:

a) aprakstīta un dokumentēta izejmateriālu izcelsme un vēsture;

b) attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam jāpierāda, ka aktīvā viela atbilst "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī;

c) ja izmanto šūnu bankas, norāda, ka šūnu īpašības palikušas nemainītas pirms un pēc ražošanā lietotās pasāžas;

d) pārbauda, vai sējmateriālos, šūnu bankās, serumu vai plazmas fondos un citos bioloģiskas izcelsmes materiālos un, ja iespējams, materiālos, no kuriem tie iegūti, nav iespējamo slimības ierosinātāju;

e) ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja papildu apstrāde nodrošina to iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir vajadzīga validācija;

f) vakcīnas ražošanu pēc iespējas balsta uz sējmateriālu sēriju sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Bakteriālajām un vīrusu vakcīnām infekcijas izraisītāja raksturīgās pazīmes pierāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām sējmateriālā papildus pierāda vājināšanās raksturīgo pazīmju stabilitāti. Ja ar šo pierādījumu nepietiek, vājināšanās raksturīgās pazīmes pierāda arī ražošanas posmā;

g) zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, saskaņā ar šī pielikuma IV nodaļā noteiktiem noteikumiem apraksta un dokumentē izejvielas izcelsmi, kritērijus un savākšanas, transportēšanas un uzglabāšanas procedūras;

h) apraksta ražošanas iekārtas un aprīkojumu;

4) ja nepieciešams, sniedz informāciju par katrā kritiskajā posmā veiktajiem testiem un pieņemšanas kritērijiem, starpsavienojumu kvalitāti un kontroli, kā arī procesa validāciju un novērtējumu;

5) ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja turpmākā pārstrāde nodrošina tā iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir vajadzīga validācija iedaļā par vīrusu drošības novērtējumu;

6) apraksta un izskaidro tās nozīmīgās izmaiņas, kas aktīvās vielas izstrādes laikā izdarītas attiecībā uz ražošanas procesu un ražošanas vietu.

(3) Aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojums:

1) sniedz datus par aktīvās(-o) vielas(-u) struktūru un citām raksturīgajām pazīmēm;

2) sniedz apstiprinājumu par aktīvās(-o) vielas(-u) struktūru, pamatojoties uz fizikālķīmiskajām vai imūnķīmiskajām, vai bioloģiskajām metodēm, kā arī sniedz informāciju par piemaisījumiem.

(4) Aktīvās(-o) vielas(-u) kontrole:

1) sniedz detalizētu informāciju par specifikācijām, ko izmanto

aktīvās(-o) vielas(-u) regulārai kontrolei, pamatojot šo specifikāciju izvēli, kā arī sniedz informāciju par analīzes metodēm un to validāciju;

2) atspoguļo atsevišķu izstrādes laikā ražotu sēriju pārbaužu rezultātus.

(5) Nosaka un detalizēti apraksta references preparātus un references standartus. Ja nepieciešams, izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu.

(6) Sniedz aktīvās vielas iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas.

(7) Aktīvās(-o) vielas(-u) stabilitāte:

1) apkopo veiktos pētījumus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus;

2) atbilstošā formā detalizēti atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju;

3) iesniedz stabilitātes protokolu (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;

17.13.2. gatavās zāles:

(1) Gatavo zāļu apraksts un sastāvs:

1) iesniedz gatavo zāļu aprakstu un norāda to sastāvu. Informācijā ietver zāļu formas un sastāva aprakstu, norādot gatavo zāļu komponentus, to daudzumu vienībā un šo komponentu funkcijas:

a) aktīvajai(-ajām) vielai(-ām);

b) palīgvielu komponentiem neatkarīgi no to īpašībām vai lietotā daudzuma (piemēram, krāsvielām, konservantiem, palīgvielām, stabilizatoriem, biezinātājiem, emulgatoriem, aromatizētājiem un aromātiskajām vielām);

c) zāļu ārējā apvalka komponentiem, kas paredzēti pacientam norīšanai vai citādai lietošanai (piemēram, cietās kapsulas, mīkstās kapsulas, supozitoriji, apvalkotas tabletes, tabletes plēves iepakojumā). Minētajām ziņām pievieno attiecīgos datus par iepakojuma veidu un, ja nepieciešams, par tā aizvēršanas veidu, kā arī datus par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm;

2) šo noteikumu 18.3.apakšpunktā noteikto zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu norāda vienkāršā terminoloģijā, kas zāļu komponentu aprakstīšanai ir:

a) galvenais nosaukums attiecīgās monogrāfijas augšdaļā, ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju - attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tā nav, kādas dalībvalsts farmakopejā;

b) Pasaules veselības organizācijas ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums vai, ja tā nav, zinātniskais nosaukums - attiecībā uz citām vielām. Vielas, kam nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai zinātniskā nosaukuma, apraksta, izklāstot, kā un no kā tās pagatavotas, attiecīgi papildinot ar citām svarīgām ziņām;

c) apzīmējums ar kodu E, kas tam piešķirts un norādīts šo noteikumu 1.pielikumā, kā arī normatīvos, kas regulē pārtikā atļautās krāsvielas, - attiecībā uz krāsvielām;

3) lai norādītu gatavo zāļu aktīvās(-o) vielas(-u) kvantitatīvo sastāvu, atkarībā no attiecīgās zāļu formas precizē katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu (devas vienībā vai masas vienībā, vai tilpuma vienībā);

4) aktīvās vielas apzīmē kvantitatīvi savienojumu vai atvasinājumu veidā, norādot kopējo masu un, ja nepieciešams, - molekulas aktīvās vienības(-u) masu;

5) zālēm, kurās ir aktīvā viela, uz kuru pirmo reizi attiecas reģistrācijas pieprasījums jebkurā dalībvalstī, aktīvās vielas kvantitatīvo novērtējumu, kas ir sāls vai hidrāts, sistemātiski izsaka ar molekulas aktīvās vienības vai vienību masu. Visām vēlāk atļautajām zālēm dalībvalstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā;

6) bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kurām nevar definēt molekulāro formulu. Ja Pasaules veselības organizācija ir noteikusi starptautisku bioloģiskās aktivitātes vienību, tad lieto to. Ja nav noteikta starptautiska bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, ja nepieciešams, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.

(2) Farmaceitiskā izstrāde:

1) šajā sadaļā sniedz informāciju par zāļu izstrādes pētījumiem, kas veikti, lai noteiktu, ka dozējuma veids, sastāvs, ražošanas process, iepakojuma noslēgšanas sistēma, mikrobioloģiskās īpašības un lietošanas instrukcija atbilst paredzētajam lietojumam, kas norādīts reģistrācijas dokumentācijā;

2) šajā sadaļā aprakstītie pētījumi atšķiras no regulārajiem kontroles testiem, kas veikti saskaņā ar specifikācijām. Nosaka un apraksta preparāta un procesa īpašību kritiskos parametrus, kas var ietekmēt sērijas reproducējamību, zāļu darbību un zāļu kvalitāti. Ja nepieciešams, par papildu datiem atsaucas uz attiecīgajām reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas 4.moduļa (ziņojumi par neklīnisko izpēti) un 5.moduļa (ziņojumi par klīnisko izpēti) nodaļām:

a) dokumentē aktīvās vielas saderību ar palīgvielām, kā arī aktīvās vielas galvenos fizikālķīmiskos rādītājus, kas var ietekmēt gatavā produkta darbību vai dažādu aktīvo vielu saderību savienojumos;

b) dokumentē palīgvielu izvēli, īpaši attiecībā uz to attiecīgajām funkcijām un koncentrāciju;

c) sniedz gatavā produkta izstrādes aprakstu, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu;

d) pamato devas palielināšanu;

e) raksturo un dokumentē parametrus, kas attiecas uz gatavā produkta darbību, ciktāl tas attiecas uz fizikālķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām;

f) norāda ražošanas procesa izvēli un optimizāciju, kā arī atšķirības starp ražošanas procesu(-iem), ko izmanto galvenās klīniskās sērijas ražošanā, un procesu, kuru izmanto gatavo zāļu ražošanā;

g) dokumentē iepakojuma un noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta glabāšanai, pārvadāšanai un izmantošanai. Ja nepieciešams, apsver zāļu un iepakojuma iespējamo mijiedarbību;

h) nesterilo un sterilo produktu dozējuma mikrobioloģiskās īpašības atbilst Eiropas Farmakopejai, un tās dokumentē atbilstoši Eiropas Farmakopejai;

i) lai sniegtu lietderīgu informāciju par marķējumu, dokumentē gatavā produkta saderību ar atjaunošanas šķīdinātāju(-iem) vai dozatoriem.

(3) Gatavo zāļu ražošanas process:

1) norāda ražošanas metodes aprakstu, ko atbilstoši šo noteikumu 18.4.apakšpunktam pievieno zāļu reģistrācijas pieprasījumam, sagatavo tā, lai tas sniegtu pietiekamu pārskatu par izmantoto operāciju būtību. Tajā iekļauj vismaz:

a) norādi uz dažādajiem ražošanas posmiem, tajā skaitā par procesa vadību un pieņemšanas kritērijiem, lai varētu novērtēt, vai zāļu formas ražošanā lietotais process var izraisīt nevēlamas pārmaiņas komponentos;

b) ja ražošana ir nepārtraukta, - pilnīgas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu;

c) ražošanas procesa validācijai izmantoto eksperimentālo pētījumu rezultātus, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai ja tiem ir izšķirīga nozīme attiecībā uz zālēm;

d) sterilām zālēm - informāciju par izmantotajiem sterilizēšanas procesiem, kā arī aseptiskām procedūrām;

e) detalizētu informāciju par sērijas sastāvu;

2) norāda katra ražotāja (tajā skaitā līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību;

3) iekļauj datus par produkta kontroles testiem, kurus var veikt ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas procesa atbilstību. Minētajiem testiem ir svarīga nozīme, pārbaudot zāļu atbilstību formulai, ja izņēmuma kārtā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs piedāvā pārbaudīt gatavās zāles ar analīzes metodi, kas neietver aktīvo vielu noteikšanu (vai palīgvielu komponentu pārbaudi, kam piemēro tādas pašas prasības kā aktīvajām vielām). Tas attiecas uz gadījumiem, kad gatavo zāļu kvalitātes kontrole ir atkarīga no procesa kontroles testiem ražošanas gaitā, īpaši, ja zāles definē pēc to izgatavošanas metodes;

4) iesniedz validācijas pētījumu aprakstu, dokumentāciju un ražošanas procesa kritisko posmu noteikšanas rezultātus.

(4) Palīgvielu kontrole:

1) uzskaita palīgvielas(-u) ražošanai vajadzīgos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Krāsvielām jāatbilst šo noteikumu 1.pielikumā noteiktajām prasībām, kā arī normatīvu prasībām par pārtikā atļautajām krāsvielām. Krāsvielas atbilst normatīviem par tīrības kritērijiem, kādus piemēro pārtikas krāsvielām;

2) detalizēti izklāsta katras palīgvielas specifikācijas un pamato tās. Apraksta un pienācīgi validē analītiskās procedūras;

3) īpašu uzmanību pievērš cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielām. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam attiecībā uz palīgvielām jāpierāda, ka zāles tiek ražotas saskaņā ar "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorātā sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato;

4) jaunas palīgvielas:

a) atbilstoši aktīvajai vielai izmantotajai formai sniedz detalizētu informāciju par tās palīgvielas(-u) raksturojumu, ko zālēs izmanto pirmo reizi vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns. Sniedz informāciju par palīgvielas(-u) ražošanu un pārbaudēm, iekļaujot savstarpējas norādes uz drošības datiem, kas iegūti neklīniskajā un klīniskajā izpētē;

b) iesniedz dokumentu ar detalizētu ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju. Šo informāciju noformē tāpat kā 3.moduļa nodaļu par aktīvo(-ajām) vielu(-ām);

c) informāciju par jaunu(-ām) palīgvielu(-ām) var iesniegt kā atsevišķu dokumentu atbilstoši iepriekš aprakstītajai formai. Ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs nav jaunās palīgvielas ražotājs, minēto atsevišķo dokumentu dara pieejamu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, lai to iesniegtu kompetentajai iestādei (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai);

d) dokumentācijas 4.modulī sniedz papildu informāciju par toksicitātes pētījumiem ar jauno palīgvielu;

e) informāciju par klīnisko izpēti sniedz 5.modulī.

(5) Gatavo zāļu kontrole:

1) lai varētu pārbaudīt gatavās zāles, zāļu sērijā ietilpst zāļu formas vienības, kas izgatavotas no vienāda sākotnējā materiāla daudzuma un ar ko ir veiktas vienādas ražošanas un sterilizēšanas darbības, vai, ja ražošanas process ir nepārtraukts, visas vienības ir ražotas noteiktā laikā;

2) ja nav attiecīga pamatojuma, gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz 5 %;

3) sniedz detalizētu informāciju par specifikācijām (izlaide un glabāšanas laiks) un pamatojumu par to izvēli, norāda analīzes metodes un to validāciju.

(6) Nosaka un detalizēti apraksta references preparātus un references standartus, kas izmantoti gatavo zāļu testēšanā, ja šī informācija nav sniegta iedaļā par aktīvo vielu.

(7) Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma:

1) sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas, identificējot arī primārā iepakojuma materiālus. Specifikācijās iekļauj aprakstu un identifikāciju. Ja nepieciešams, iekļauj farmakopejā neiekļautas metodes (ar validāciju);

2) par nefunkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz tikai īsu aprakstu. Par funkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz papildu informāciju.

(8) Gatavo zāļu stabilitāte:

1) apkopo veiktos pētījumus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus;

2) atbilstošā formā detalizēti atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par kopējo vakcīnu stabilitāti;

3) iesniedz stabilitātes protokolu (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības.

IV nodaļa
4.modulis. Ziņojumi par neklīnisko izpēti

18. Forma un noformējums. Vispārīgs 4.moduļa izklāsts ir šāds:

18.1.satura rādītājs;

18.2. ziņojumi par pētījumiem:

(1) Farmakoloģija:

1) primārā farmakodinamika;

2) sekundārā farmakodinamika;

3) drošības farmakoloģija;

4) farmakodinamiskā mijiedarbība.

(2) Farmakokinētika:

1) analīzes metodes un validācijas ziņojumi;

2) absorbcija;

3) izplatīšanās;

4) vielmaiņa;

5) izvadīšana no organisma;

6) farmakokinētiskā mijiedarbība (neklīniskā izpēte);

7) citi farmakokinētiskie pētījumi.

(3) Toksikoloģija:

1) vienas devas toksicitāte;

2) atkārtotas devas toksicitāte;

3) genotoksicitāte:

a) in vitro;

b) in vivo (iekļaujot toksikokinētikas novērtējumus);

4) kancerogenitāte:

a) ilglaicīgi pētījumi;

b) īslaicīgi vai vidēji ilgi pētījumi;

c) citi pētījumi;

5) reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

a) auglība un agrīnā embrionālā attīstība;

b) embrija (augļa) attīstība;

c) prenatālā un postnatālā attīstība;

d) pētījumi, kuros zāļu devu dod pēcnācējiem (dzīvnieku mazuļiem) un/vai tos papildus novērtē;

6) vietējā panesamība.

(4) Citi toksicitātes pētījumi:

1) antigenitāte;

2) imūntoksicitāte;

3) mehānismu izpēte;

4) atkarība;

5) vielmaiņas produkti;

6) piemaisījumi;

7) pārējie;

18.3. literatūras atsauces.

19. Satura pamatprincipi un pamatprasības. Īpašu uzmanību pievērš atsevišķajiem elementiem.

(1) Farmakoloģiskajiem un toksikoloģiskajiem testiem jāparāda:

1) zāļu potenciālā toksicitāte un bīstamā vai nevēlamā toksiskā iedarbība, kas var rasties, cilvēkiem tās lietojot saskaņā ar ieteiktajiem nosacījumiem. To novērtē saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;

2) zāļu farmakoloģiskās īpašības kvalitatīvā un kvantitatīvā saistībā ar ieteikto lietojumu. Rezultāti ir ticami un vispārēji piemērojami. Ja iespējams, eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā lieto matemātikas un statistikas metodes. Informāciju par zāļu ārstniecisko un toksikoloģisko potenciālu sniedz klīniskās izpētes speciālisti.

(2) Moduļa prasības var pielāgot atsevišķām bioloģiskām zālēm (piemēram, imunoloģiskām zālēm un no cilvēka asins vai plazmas iegūtām zālēm), tādēļ pieprasījuma iesniedzējs pamato izdarīto testu programmu. Izstrādājot testu programmu, ņem vērā šādas prasības:

1) plāno testus, kam vajadzīga produkta atkārtota lietošana, ņemot vērā antivielu iespējamo indukciju un mijietekmi;

2) paredz reproduktīvo funkciju, embrija, kā arī augļa un perinatālās toksicitātes, mutagēnu potenciāla un kancerogēnu potenciāla pārbaudi. Ja par iemeslu uzskata citus komponentus, kas nav aktīvā viela(-as), šo vielu izņemšanas validācija var aizstāt izpēti.

(3) Pēta pirmo reizi farmācijā lietotas palīgvielas toksikoloģiju un farmakokinētiku.

(4) Ja glabāšanas laikā iespējama ievērojama zāļu sadalīšanās, novērtē sadalīšanās produktu toksikoloģiju.

(5) Farmakoloģija:

1) farmakoloģijas pētījumā izmanto divas atšķirīgas pieejas:

a) pienācīgi pēta un apraksta ar iecerēto terapeitisko lietošanu saistītās darbības. Ja iespējams, izmanto atzītas un validētas noteikšanas in vivo un in vitro. Jaunas eksperimentālas metodes apraksta detalizēti, lai tās varētu izmantot. Rezultātus izsaka kvantitatīvi (izmantojot, piemēram, devas un iedarbības līknes, laika un iedarbības līknes). Ja iespējams, tos salīdzina ar datiem, kas attiecas uz vielu vai vielām, kuru terapeitiskā iedarbība ir līdzīga;

b) reģistrācijas pieprasītājs pēta vielas iespējamo nevēlamo farmakodinamisko iedarbību uz fizioloģiskajām funkcijām. Šos pētījumus veic ar paredzēto un lielāku terapeitiskās devas iedarbību. Eksperimentālās metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, jāraksturo tik detalizēti, lai tās varētu izmantot, un pētnieks nosaka, vai tās ir derīgas. Pēta reakciju iespējamās pārmaiņas, kas varētu rasties, vielu atkārtoti lietojot;

2) farmakoloģisko pieņēmumu vai terapeitiskās iedarbības indikāciju dēļ var būt vajadzīgi steidzami aktīvo vielu kombināciju testi attiecībā uz zāļu farmakodinamisko mijiedarbību:

a) farmakodinamikas pētījums parāda mijiedarbības, kuru dēļ kombināciju ir vērts izmantot ārstēšanā;

b) ja kombinācijas zinātnisko pamatojumu meklē terapeitisko eksperimentu ceļā, izpētē nosaka, vai sagaidāmo kombinācijas iedarbību var parādīt ar dzīvniekiem un kāds ir tās nozīmīgums.

(6) Farmakokinētika:

1) farmakokinētika pēta aktīvās vielas un tās vielmaiņas produktu darbības organismā un attiecas uz šo vielu absorbcijas, izplatīšanās, vielmaiņas (biotransformācijas) un izdalīšanas pētījumiem;

2) minēto dažādo posmu izpēti var veikt galvenokārt ar fizikālām, ķīmiskām vai, iespējams, bioloģiskām metodēm, kā arī novērojot pašas vielas faktisko farmakodinamisko darbību;

3) informācija par izplatīšanos un izvadīšanu ir nepieciešama, ja minētie dati ir obligāti vajadzīgi, lai noteiktu devas cilvēkiem, kā arī attiecībā uz ķīmijterapeitiskām vielām (piemēram, antibiotikas) un vielām, kuru lietojums atkarīgs no to nefarmakodinamiskās iedarbības (piemēram, vairāki diagnostikas reaģenti);

4) var veikt arī in vitro pētījumus, salīdzinājumam ar dzīvnieku materiālu izmantojot cilvēku materiālu (saistīšanās ar olbaltumvielām, vielmaiņa, zāļu mijiedarbība);

5) nepieciešama farmakoloģiski aktīvo vielu farmakokinētiskā izpēte. Veidojot jaunas kombinācijas no zināmām vielām, kas ir pētītas saskaņā ar šiem noteikumiem, farmakokinētiskos pētījumus drīkst neveikt, ja toksicitātes testi un terapeitiskie eksperimenti pamato, ka tie nav nepieciešami;

6) farmakokinētisko programmu plāno, lai varētu salīdzināt datus par dzīvniekiem un cilvēkiem un tos attiecīgi ekstrapolēt.

(7) Toksikoloģija:

1) vienas devas toksicitāte:

a) vienas devas toksicitātes tests ir tādu toksisko reakciju kvalitatīvs un kvantitatīvs pētījums, ko var izraisīt zālēs ietilpstošās aktīvās vielas vai vielu vienreizēja lietošana tādās proporcijās un tādā fizikālķīmiskajā stāvoklī, kādā tās faktiski sastopamas zālēs;

b) vienas devas toksiskuma testu veic saskaņā ar attiecīgajām Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras publicētajām pamatnostādnēm;

2) atkārtotas devas toksicitāte:

a) toksicitātes testi paredzēti tādu fizioloģisku un/vai anatompatoloģisku pārmaiņu atklāšanai, ko rada pārbaudāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, kā arī paredzēti, lai noteiktu, kā šīs pārmaiņas ir saistītas ar devām;

b) vēlams veikt divus testus - īslaicīgu, kas ilgst divas līdz četras nedēļas, un ilglaicīgu, kura ilgums ir atkarīgs no klīniskās izmantošanas nosacījumiem. Tests apraksta iespējamo kaitīgo ietekmi, kam klīniskajos pētījumos jāpievērš uzmanība. Testa ilgums ir noteikts attiecīgajās Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;

3) genotoksicitāte. Mutagēnā un klastogēnā potenciāla izpētes nolūks ir atklāt izmaiņas, kādas viela var izraisīt indivīdu vai šūnu ģenētiskajā materiālā. Mutagēnas vielas var apdraudēt veselību, jo mutagēna iedarbība rada risku, kas ierosina cilmes šūnu līnijas mutāciju ar iespējamiem pārmantotiem traucējumiem, kā arī somatisku mutāciju risku (arī tādu, kas izraisa vēzi). Visām jaunām vielām minētie pētījumi ir obligāti;

4) kancerogenitāte. Parasti ir vajadzīgi testi, kas atklāj kancerogēnu iedarbību:

a) pētījumus veic ar visām zālēm, kuras pacientam klīniski jālieto ilgāku laiku (nepārtraukti vai atkārtoti ik pa laikam);

b) pētījumus ieteicams veikt ar zālēm, ja to iedarbība var būt kancerogēna (piemēram, preparātiem no tās pašas klases vai ar līdzīgu struktūru) vai ja kancerogenitāte pierādīta atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

c) ar nepārprotami genotoksiskiem savienojumiem pētījumus neveic, jo tos uzskata par starpsugu kancerogēniem, kas apdraud cilvēkus. Ja šādas zāles ir paredzēts lietot cilvēkiem pastāvīgi, var būt nepieciešams veikt ilglaicīgu pētījumu, lai noteiktu agrīno tumorogēno iedarbību;

5) reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:

a) ar attiecīgiem testiem pēta iespējamo vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas pasliktināšanos, kā arī kaitīgo ietekmi uz pēcnācējiem;

b) šajos testos ietilpst pētījumi par iedarbību uz pieaugušu vīriešu un sieviešu reproduktīvo funkciju, toksiskās un teratogēnās iedarbības pētījumi visās cilvēka attīstības stadijās no ieņemšanas līdz dzimumgatavībai, kā arī pētījumi par attiecīgo zāļu latento iedarbību, ja sieviete tās lieto grūtniecības laikā;

c) ja šos testus neveic, to pienācīgi pamato;

d) atkarībā no zāļu indicētā lietojuma, ja zāles lietos arī bērni, var būt nepieciešami papildu pētījumi par bērnu attīstību;

e) embrija, kā arī augļa toksicitātes pētījumus parasti veic divām zīdītāju sugām, no tām viena nav grauzēju suga. Vismaz vienai sugai veic perinatālos un postnatālos pētījumus. Ja zināms, ka zāļu metabolisms konkrētā sugā ir līdzīgs cilvēkam, vēlams izvēlēties šo sugu. Vēlams arī, lai viena suga būtu tā pati, kas izmantota atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;

f) plānojot pētījumu, ņem vērā uzkrāto zinātnisko pieredzi laikā, kad iesniedz reģistrācijas pieprasījumu;

6) vietējā panesamība:

a) vietējās panesamības pētījumu mērķis ir noteikt, vai tās ķermeņa vietas, kas var saskarties ar zālēm, tās lietojot klīniski, panes zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas). Testu stratēģija ir tāda, ka jebkuru mehānisko iedarbību, kas ir zāļu lietošanai, vai tikai fizikālķīmisko darbību nodala no toksikoloģiskās vai farmakodinamiskās iedarbības;

b) vietējās panesamības pētījumus veic ar preparātu, ko izstrādā lietošanai cilvēkiem, kontroles grupas(-u) ārstēšanā izmantojot saistvielas, kā arī palīgvielas. Ja nepieciešams, izmanto pozitīvas kontroles (references) vielas;

c) vietējās panesamības plāns (sugu izvēle, ilgums, lietošanas biežums un veids, devas) ir atkarīgs no pētāmās problēmas un klīniskās lietošanas paredzētajiem apstākļiem. Ja nepieciešams, novērš lokālus bojājumus;

d) pētījumus ar dzīvniekiem var aizstāt ar validētiem in vitro testiem, ja testu rezultātu kvalitāte un drošības novērtējuma lietderīgums ir salīdzināmi;

e) ķīmiskajām vielām, ko aplicē uz ādas (piemēram, dermāli, rektāli, vagināli), novērtē iespējamo jutīgumu veicinošo faktoru vismaz pēc vienas no pašlaik pieejamajām testu sistēmām (jūrascūciņām vai lokāli limfmezglos).

V nodaļa
5.modulis. Ziņojumi par klīnisko izpēti

20. Forma un noformējums. Vispārīgs 5.moduļa izklāsts ir šāds:

20.1. klīnisko pētījumu ziņojumu satura rādītājs;

20.2. visu klīnisko pētījumu uzskaitījums tabulā;

20.3. ziņojumi par klīnisko izpēti:

(1) Ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem:

1) biopieejamības pētījumi;

2) biopieejamības un bioekvivalences pētījumi (salīdzinoši ziņojumi);

3) in vivo-in vitro atbilstības pētījumi;

4) bioanalīzes un analīzes metodes.

(2) Ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus:

1) pētījumi, kas attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām;

2) aknu vielmaiņas un mijiedarbības pētījumi;

3) pētījumi, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

(3) Ziņojumi par cilvēka farmakokinētikas pētījumiem:

1) veselu subjektu farmakokinētika un sākotnējā panesamība;

2) pacientu farmakokinētika un sākotnējā panesamība;

3) iekšējo faktoru farmakokinētika;

4) ārējo faktoru farmakokinētika;

5) populācijas farmakokinētika.

(4) Ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem:

1) veselu subjektu farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmakodinamikas pētījumi;

2) pacientu farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmakodinamikas pētījumi.

(5) Ziņojumi par efektivitātes un drošības pētījumiem:

1) kontrolēta klīniskā izpēte par indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums;

2) nekontrolēti klīniskie pētījumi;

3) vairāk nekā viena pētījuma datu analīze, iekļaujot visas oficiālās integrētās analīzes, metaanalīzes un laipošanas analīzes;

4) citi pētījumi.

(6) Ziņojumi par pieredzi pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas.

20.4. literatūras atsauces.

21. Satura pamatprincipi un pamatprasības. Īpašu uzmanību pievērš minētajiem izraudzītajiem elementiem.

22. Klīniskie dati, ko sniedz, ievērojot šo noteikumu 18.8.apakšpunktu, ir pietiekami, lai sniegtu pamatotu un zinātniski derīgu atzinumu par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kuri reglamentē reģistrācijas piešķiršanu. Ir svarīga prasība, lai klīniskās izpētes rezultātus darītu zināmus (gan zālēm labvēlīgos, gan nelabvēlīgos).

23. Pirms klīniskās izpētes vienmēr veic farmakoloģiskus un toksikoloģiskus testus ar dzīvniekiem saskaņā ar šī pielikuma 4.moduļa prasībām. Pētnieks iepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz viņam vismaz pētnieka brošūru, kurā ir visa būtiskā informācija, kas zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas (ķīmiskie, farmaceitiskie un bioloģiskie dati, toksikoloģiskie, farmakokinētiskie un farmakodinamiskie dati par dzīvniekiem un iepriekšējās klīniskās izpētes dati, kā arī atbilstoši dati, kas pamato paredzētās izpētes raksturu, mērogu un ilgumu). Pēc pieprasījuma sniedz pilnīgus farmakoloģiskos un toksikoloģiskos ziņojumus. Cilvēku un dzīvnieku izcelsmes materiāliem izmanto visus iespējamos līdzekļus, lai nodrošinātu aizsardzību pret infekcijas izraisītāju pārnešanu pirms izpētes sākuma.

24. Reģistrācijas īpašnieks nodrošina, lai svarīgus klīniskās izpētes dokumentus (tajā skaitā datu reģistrācijas veidlapas), kas nav subjekta slimības vēsture, datu īpašnieki glabātu:

24.1. vismaz 15 gadus pēc izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas;

24.2. vismaz divus gadus pēc pēdējās reģistrācijas piešķiršanas Eiropas Kopienā, ja Eiropas Kopienā vairs nav izskatāmu vai plānotu reģistrācijas pieprasījumu;

24.3. vismaz divus gadus pēc pētāmā preparāta klīniskās izstrādes oficiālas pārtraukšanas.

25. Subjekta slimības vēsturi glabā saskaņā ar piemērojamajiem tiesību aktiem un normatīvajiem aktiem tik ilgi, cik to ļauj ārstniecības iestāde, tajā skaitā ārsta prakse.

26. Dokumentus var glabāt arī ilgāk, ja tas noteikts normatīvajos aktos vai bijusi vienošanās ar sponsoru. Sponsora pienākums ir informēt slimnīcu, iestādi vai praksi, ja dokumenti vairs nav jāglabā.

27. Sponsors vai cits datu īpašnieks glabā visu pārējo dokumentāciju, kas attiecas uz izpēti, kamēr zāles ir atļautas. Šajā dokumentācijā ietilpst protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi, statistiskā koncepcija, metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, detalizēta informācija par pētāmo preparātu, lietotajām references zālēm un placebo, darbības standartprocedūras, visi rakstiskie atzinumi par protokolu un procedūrām, pētnieka brošūra, datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu, nobeiguma ziņojums un audita sertifikāts(-i), ja tāds(-i) ir. Sponsors vai turpmākais īpašnieks glabā nobeiguma ziņojumu piecus gadus pēc tam, kad zāles vairs nav atļautas.

28. Reģistrācijas īpašnieks veic papildu pasākumus, lai arhivētu Eiropas Kopienas pētījumu dokumentāciju saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīnisko izpēti, kā arī īstenojot detalizēti izstrādātas pamatnostādnes.

29. Datu īpašnieka maiņu vienmēr dokumentē.

30. Visus datus un dokumentus dara pieejamus, ja to pieprasa attiecīgās iestādes.

31. Katras klīniskās izpētes datos ir šāda pietiekama informācija, lai varētu veikt objektīvu novērtējumu:

31.1. protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm;

31.2. audita sertifikāts(-i), ja tāds(-i) ir;

31.3. pētnieku saraksts, kurā norādīts katra pētnieka vārds, adrese, amati, kvalifikācija, klīniskie pienākumi un izpētes vieta. Pētnieki apkopo informāciju par katru pacientu atsevišķi, iekļaujot datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;

31.4. nobeiguma ziņojumu paraksta pētnieks, un, ja izpēte ir veikta vairākās vietās, - visi pētnieki vai koordinators (atbildīgais pētnieks).

32. Minētos klīniskās izpētes datus nosūta Valsts zāļu aģentūrai. Pēc vienošanās ar Valsts zāļu aģentūru reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var neiesniegt daļu šīs informācijas, bet, ja Valsts zāļu aģentūra pieprasa, nekavējoties iesniedz pilnīgu dokumentāciju. Secinājumos par izpētē iegūtajiem pierādījumiem pētnieks izsaka atzinumu par zāļu drošību, ja tās lieto pareizi, to panesamību, efektivitāti un visu lietderīgo informāciju, kas attiecas uz indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas veicami ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, atbildīgais pētnieks, ziņojot par izpētes rezultātiem, secinājumos izsaka atzinumu par pētāmā preparāta drošību un efektivitāti visu izpētes centru vārdā.

33. Apkopo klīniskos novērojumus par katru izpēti un norāda:

(1) Ārstēto subjektu skaitu un dzimumu.

(2) Pētāmo pacientu grupu atlasi, sadalījumu pēc vecuma un salīdzinošos testus.

(3) To pacientu skaitu, kuri pirms laika izslēgti no izpētes, un šādas izslēgšanas iemeslus.

(4) Ja kontrolētā izpēte veikta saskaņā ar minētajiem nosacījumiem, norāda, vai kontroles grupa:

1) nav ārstēta;

2) ir saņēmusi placebo;

3) ir saņēmusi citas zāles, kuru iedarbība ir zināma;

4) ir ārstēta citādi (nevis ar zālēm).

(5) Novēroto blakusparādību (blakņu) biežumu.

(6) Informāciju par palielināta riska grupas pacientiem (piemēram, veciem ļaudīm, bērniem, sievietēm grūtniecības vai menstruāciju laikā) vai pacientiem, kuru fizioloģiskais vai patoloģiskais stāvoklis prasa īpašu uzmanību.

(7) Efektivitātes parametrus vai novērtēšanas kritērijus un rezultātus (izsaka ar minētajiem parametriem).

(8) Rezultātu statistisko novērtējumu, ja tas paredzēts izpētes plānā, un ar to saistītos mainīgos faktorus.

34. Pētnieks sniedz novērojumus par:

(1) Pieraduma vai atkarības pazīmēm vai grūtībām, ko sagādā zāļu lietošanas pārtraukšana pacientiem.

(2) Jebkuru mijiedarbību, kas novērota ar citām zālēm, kuras lieto vienlaikus.

(3) Kritērijiem, kas nosaka zināmu pacientu izslēgšanu no izpētes.

(4) Nāves gadījumiem izpētes laikā vai turpmākās uzraudzības laikā.

35. Dati, kas attiecas uz zāļu jaunu kombināciju, ir identiski datiem, kurus sniedz par jaunām zālēm, un tos pamato ar kombinācijas drošību un efektivitāti.

36. Ja datu nav vai tie ir daļēji, to izskaidro. Ja izpētes gaitā iegūst negaidītus rezultātus, veic un pārskata papildu pirmsklīniskos, toksikoloģiskos un farmakoloģiskos pētījumus.

37. Ja zāles paredzētas ilgstošai lietošanai, sniedz datus par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām pēc atkārtotas lietošanas, kā arī par devas noteikšanu ilgstošai lietošanai.

38. Ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem:

(1) Iesniedz ziņojumus par biopieejamības pētījumiem, salīdzinošus ziņojumus par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem, ziņojumus par in vitro un in vivo atbilstības pētījumiem, kā arī par bioanalīzes un analīzes metodēm.

(2) Biopieejamību novērtē, ja ir jāpierāda šo noteikumu 19.punktā minētā zāļu bioekvivalence.

39. Ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālu:

(1) Cilvēka biomateriāli ir cilvēka izcelsmes olbaltumvielas, šūnas, audi un saistītie materiāli, ko izmanto in vivo vai ex vivo, lai novērtētu zāļu farmakokinētiskās īpašības.

(2) Ziņojumus sniedz par pētījumiem, kas attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, par aknu vielmaiņas un aktīvās vielas mijiedarbības pētījumiem un par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.

40. Ziņojumos par cilvēku farmakokinētikas pētījumiem:

(1) Apraksta šādus farmakokinētikas rādītājus:

1) absorbcija (ātrums un pakāpe);

2) izplatīšanās;

3) vielmaiņa;

4) izdalīšana.

(2) Apraksta klīniski nozīmīgas pazīmes (tajā skaitā kinētisko datu saistību ar devām), īpaši riska grupas pacientiem, kā arī atšķirības starp pirmsklīniskajos pētījumos izmantotajiem cilvēkiem un dzīvnieku sugām.

(3) Papildus standarta farmakokinētikas pētījumiem ar daudziem eksemplāriem populācijas farmakokinētikas analīzē, kuras pamatā ir retu eksemplāru atlase, un klīniskajā izpētē var noteikt, kā iekšējie un ārējie faktori ietekmē devas un farmakokinētikas attiecību. Sniedz ziņojumus par farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījumiem veseliem subjektiem un pacientiem, ziņojumus par farmakokinētikas pētījumiem, lai novērtētu iekšējo un ārējo faktoru iedarbību, un ziņojumus par populācijas farmakokinētikas pētījumiem.

(4) Ja zāles paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas.

(5) Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakokinētisko mijiedarbību.

41. Ziņojumi par cilvēku farmakodinamikas pētījumiem:

(1) Parāda farmakodinamisko darbību saistībā ar efektivitāti, ieskaitot:

1) devas un reakcijas attiecību, kā arī tās izmaiņas laikā;

2) devas un lietošanas nosacījumu pamatojumu;

3) ja iespējams, darbības veidu.

(2) Apraksta farmakodinamisko darbību, kas nav saistīta ar efektivitāti.

(3) Lai pamatotu secinājumus par jebkuru konkrētu potenciālo terapeitisko iedarbību, nepietiek parādīt farmakodinamisko iedarbību uz cilvēkiem.

(4) Ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas.

(5) Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakodinamisko mijiedarbību.

42. Ziņojumi par efektivitātes un drošības pētījumiem:

(1) Ziņojumi par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums:

1) parasti klīnisko izpēti veic kā kontrolētu klīnisko izpēti, ja iespējams, izmanto nejaušības metodi, attiecīgi salīdzinot ar placebo un ar apstiprinātām zālēm, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība. Visus citus plānus pamato. Kontroles grupu ārstēšana ir atšķirīga un atkarīga arī no ētiskiem apsvērumiem un terapijas nozares. Dažos gadījumos jauno zāļu efektivitāti var salīdzināt nevis ar placebo iedarbību, bet ar tādu apstiprinātu zāļu efektivitāti, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība:

a) ciktāl iespējams, īpaši izpētē, kur zāļu iedarbību nevar objektīvi izmērīt, attiecīgi rīkojas, lai nepieļautu neobjektivitāti, - izmanto arī nejaušības metodi un aklo metodi;

b) izpētes protokolā ir ietverts izmantojamo statistikas metožu detalizēts apraksts, pacientu skaits un viņu iesaistīšanas iemesli (tajā skaitā aprēķini par izpētes apjomu), nozīmīgums un statistiskās vienības apraksts. Pasākumus, kurus veic, lai nepieļautu neobjektivitāti, jo īpaši nejaušības metodi, dokumentē. Ja izpētē iesaistīti daudzi subjekti, nedrīkst uzskatīt, ka tas var aizstāt kontrolētu izpēti;

2) datus par drošību izskata, ņemot vērā Eiropas Komisijas publicētās pamatnostādnes, īpašu uzmanību pievēršot gadījumiem, kuru dēļ mainīta deva vai bijis nepieciešams vienlaikus lietot citas zāles, novēroti nopietni nevēlami notikumi, pacients izslēgts no pētījuma vai miris. Norāda visus palielināta riska grupas pacientus vai pacientu grupas, īpašu uzmanību pievēršot potenciāli mazāk aizsargātiem pacientiem, kuru skaits var būt neliels (piemēram, bērni, grūtnieces, veci cilvēki ar vāju veselību, cilvēki, kuriem ir izteikti vielmaiņas vai ekskrēcijas traucējumi. Apraksta drošības novērtējuma saistību ar zāļu iespējamo lietošanu.

(2) Iesniedz ziņojumus par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri attiecas uz vairāk nekā vienu pētījumu, un citus ziņojumus par klīnisko izpēti.

43. Ziņojumi par pieredzi pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas. Ja zāles ir atļautas trešajās valstīs, sniedz informāciju par blakusparādībām, kas novērotas, lietojot zāles ar tādu(-as) pašu(-as) aktīvo(-ās) vielu(-as), un, ja iespējams, sniedz datus par lietojuma apmēriem minētajās valstīs.

44. Datu reģistrācijas veidlapas un atsevišķu pacientu saraksti. Datu reģistrācijas formas un sarakstus ar atsevišķu pacientu datiem sniedz tādā pašā kārtībā kā klīnisko pētījumu ziņojumus, indeksējot pēc pētījumiem. Tos iesniedz saskaņā ar Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras publicētajām attiecīgajām pamatnostādnēm.

B sadaļa
Īpaša reģistrācijas dokumentācija un īpašas prasības

45. Dažām zālēm ir tādas raksturīgas pazīmes, ka attiecīgi jāpielāgo visas šī pielikuma A sadaļā noteiktās reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas prasības. Lai ņemtu vērā šīs konkrētās situācijas, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēji ievēro attiecīgu un pielāgotu dokumentācijas noformējumu.

46. Šajā sadaļā noteiktas īpašas prasības reģistrācijas (tirdzniecības atļaujas) dokumentācijai:

(1) Medicīnā plaši lietotām zālēm.

(2) Pēc būtības līdzīgām zālēm.

(3) Īpašos gadījumos vajadzīgiem papildu datiem.

(4) Līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm.

(5) Zālēm ar nemainīgu sastāvu.

(6) Dokumentācijai, kas paredzēta reģistrācijas pieprasījumam ārkārtas apstākļos.

(7) Jauktajiem reģistrācijas pieprasījumiem.

47. Medicīnā plaši lietotas zāles ir zāles, kuru aktīvā(-ās) viela(-as) tiek plaši lietota(-as) medicīnā atbilstoši šo noteikumu 19.2.apakšpunktam un kuru efektivitāte ir atzīta un drošības līmenis ir pieņemams:

(1) Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz šī pielikuma I daļā aprakstīto 1., 2. un 3. moduli, bet 4. un 5.modulī detalizēti izstrādātā un zinātniskajā bibliogrāfijā norāda neklīniskos un klīniskos rādītājus.

(2) Lai pierādītu plašo lietošanu medicīnā, piemēro šādus īpašus noteikumus:

1) faktori, kas jāņem vērā, lai pierādītu zāļu komponentu plašu lietošanu medicīnā, ir šādi:

a) laiks, cik ilgi viela ir lietota;

b) vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti;

c) zinātniskā ieinteresētība vielas lietošanā (atspoguļota publicētā zinātniskajā literatūrā);

d) zinātnisko novērtējumu saskanība;

2) atšķirīgām vielām var būt vajadzīgi atšķirīgi laikposmi, lai noteiktu, ka tās tiek plaši lietotas. Laiks, kas vajadzīgs, lai noteiktu, ka zāļu komponentu plaši lieto medicīnā, nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem, sākot no pirmā sistemātiskā un dokumentētā minētās vielas kā zāļu lietojuma Eiropas Kopienā;

3) reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja iesniegtā dokumentācija attiecas uz visiem drošības un efektivitātes novērtējuma aspektiem, un tā ietver attiecīgās literatūras pārskatu vai atsauces uz to, ņemot vērā pētījumus pirms laišanas tirgū un pēc tās un publicēto zinātnisko literatūru par pieredzi epidemioloģiskos pētījumos (īpaši salīdzinošos epidemioloģiskos pētījumos). Dara zināmu visu dokumentāciju neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Attiecībā uz noteikumiem par plašu lietošanu medicīnā īpaši precizē, ka bibliogrāfiskajai atsaucei uz citiem pierādījumu avotiem (piemēram, pētījumi pēc laišanas tirgū, epidemioloģiskie pētījumi), nevis tikai uz datiem, kas saistīti ar testiem un izpēti, var būt derīgs preparāta drošības un efektivitātes apliecinājums, ja reģistrācijas pieprasījumā šo informācijas avotu izmantošana ir pietiekami paskaidrota un pamatota;

4) īpašu uzmanību pievērš visai trūkstošajai informācijai un sniedz pamatojumu, kāpēc var uzskatīt, ka drošības un efektivitātes pakāpe ir pieņemama, kaut arī trūkst dažu pētījumu;

5) neklīniskās un klīniskās izpētes pārskatos paskaidro visu to iesniegto datu nozīmi, kas attiecas uz produktu, kurš atšķiras no produkta, kas paredzēts izplatīšanai. Novērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām zālēm, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums, kaut arī starp tām pastāv atšķirības;

6) pieredzei, kas gūta pēc tam, kad laistas tirgū citas zāles, kuras satur tos pašus komponentus, ir īpaša nozīme, un reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēji īpaši izskata šos jautājumus.

48. Attiecībā uz būtībā līdzīgām zālēm:

(1) Reģistrācijas pieprasījumos, kuri pamatoti ar šo noteikumu 19.1.apakšpunktu (būtībā līdzīgs produkts), iekļauj šī pielikuma A sadaļas 1., 2. un 3.modulī aprakstītos datus, ja oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieks ir piekritis tam, ka reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs izmanto savstarpējas norādes uz oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieka iesniegto 4. un 5.moduļa saturu.

(2) Reģistrācijas pieprasījumos, kuri pamatoti ar šo noteikumu 19.4.apakšpunktu (būtībā līdzīgs produkts- generic zāles), iekļauj šī pielikuma A sadaļas 1., 2. un 3.modulī aprakstītos datus un dokumentus, kas parāda biopieejamību un bioekvivalenci salīdzinājumā ar oriģinālajām zālēm, ja oriģinālās zāles nav bioloģiskas izcelsmes zāles (IV nodaļa).

(3) Attiecībā uz šiem produktiem neklīniskās (klīniskās) izpētes pārskatos (kopsavilkumos) galveno uzmanību pievērš šādiem elementiem:

1) pamatojumam, kādēļ tiek pieprasīta ļoti liela līdzība;

2) kopsavilkumam par piemaisījumiem, kas atrodami tās (to) aktīvās(-o) vielas(-u), kā arī gatavo zāļu sērijās (ja nepieciešams, sadalīšanās produkti, kas rodas glabāšanas laikā), kuras iecerēts izmantot tirgū laižamajā produktā, un šo piemaisījumu novērtējumam;

3) bioekvivalences pētījumu novērtējumam vai pamatojumam, lai neveiktu pētījumus attiecībā uz pamatnostādnēm par biopieejamības un bioekvivalences izpēti;

4) atjauninātai publicētai literatūrai, kas attiecas uz vielu un konkrēto reģistrācijas pieprasījumu. Šādā nolūkā var anotēt rakstus no profesionālajiem žurnāliem;

5) zāļu aprakstā jebkuru apgalvojumu, kas nav zināms vai ko nevar secināt no zāļu raksturīgajām pazīmēm vai to terapeitiskās grupas, aplūko neklīniskās (klīniskās) izpētes pārskatos (kopsavilkumos) un pamato ar literatūras publikācijām, kā arī papildu pētījumiem;

6) ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja pieprasījums attiecas uz ļoti lielu līdzību, tam jāsniedz papildu dati, lai pierādītu dažādu atļautās aktīvās vielas sāļu, esteru vai atvasinājumu drošības un efektivitātes īpašību līdzvērtīgumu.

49. Īpašās situācijas, kad vajadzīgi papildu dati:

(1) Ja būtībā līdzīgu zāļu aktīvā viela satur vienu un to pašu ārstniecisko sastāvdaļu, ko oriģinālais atļautais produkts, kas saistīts ar atšķirīgu sāls, kā arī estera kompleksu, kā arī atvasinājumu, pierāda, ka sastāvdaļu farmakokinētikā, farmakodinamikā, kā arī toksicitātē nav izmaiņu, kas varētu mainīt drošības, kā arī efektivitātes raksturojumu. Ja izmaiņas ir, šo savienojumu uzskata par jaunu aktīvo vielu.

(2) Ja zāles paredzētas citādai terapeitiskai lietošanai vai zāļu forma ir citāda, vai zāles paredzēts lietot citādos veidos un devās, vai zāļu devas ir atšķirīgas, sniedz attiecīgu toksikoloģisko un farmakoloģisko testu, kā arī klīniskās izpētes rezultātus.

50. Līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles:

(1) Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm šo noteikumu 19.4.apakšpunkta nosacījumi var būt nepietiekami. Ja ar informāciju, kas vajadzīga par būtībā līdzīgiem produktiem (generic zāles), nevar pierādīt divu bioloģiskas izcelsmes zāļu līdzīgo būtību, sniedz papildu datus, jo īpaši toksikoloģisko un klīnisko raksturojumu.

(2) Ja neatkarīgs reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs pēc datu aizsardzības perioda beigām iesniedz reģistrācijas pieprasījumu šī pielikuma A sadaļas 17.punktā noteiktajām bioloģiskas izcelsmes zālēm, par kurām ir dota atsauce uz oriģinālajām zālēm, kam Eiropas Kopienā ir piešķirta zāļu reģistrācijas apliecība, veic šādas darbības:

1) iesniedzamo informāciju par 1., 2. un 3.moduli (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati) papildina ar datiem par bioekvivalenci un biopieejamību. Papildu datu veidu un apjomu (toksikoloģiskiem un citiem neklīniskajiem datiem, kā arī attiecīgas klīniskās izpētes datiem) nosaka katrā gadījumā atsevišķi saskaņā ar attiecīgajām pamatnostādnēm;

2) bioloģiskas izcelsmes zāļu dažādības dēļ kompetentā iestāde (Latvijā - Valsts zāļu aģentūra) pieprasa noteiktus 4. un 5.modulī paredzētus pētījumus, ņemot vērā katru atsevišķu zāļu īpašās raksturīgās pazīmes.

(3) Vispārīgie principi, ņemot vērā konkrēto bioloģiskas izcelsmes zāļu raksturīgās pazīmes, ir norādīti Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūras publicētajās pamatnostādnēs. Ja sākotnēji atļautajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums, līdzīgumu pamato vai, ja nepieciešams, pierāda atsevišķi katrai indikācijai, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums.

51. Zāles ar nemainīgu sastāvu:

(1) Reģistrācijas pieprasījumi, kuri pamatoti ar šo noteikumu 21.punktu, attiecas uz tādām jaunām zālēm, kas pagatavotas no vismaz divām aktīvajām vielām un kas nav iepriekš atļautas kā zāles ar nemainīgu sastāvu.

(2) Attiecībā uz šādiem reģistrācijas pieprasījumiem iesniedz pilnīgu dokumentāciju (1., 2., 3., 4. un 5.modulis) par zālēm ar nemainīgu sastāvu. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējumu.

52. Dokumentācija reģistrācijas pieprasījumiem ārkārtas apstākļos:

(1) Reģistrāciju var piešķirt, ievērojot īpašas saistības, ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs atbilstoši šo noteikumu 135.4.apakšpunktā norādītajām prasībām var pierādīt, ka nespēj sniegt visaptverošus datus par efektivitāti un drošību pareizas lietošanas apstākļos, jo:

1) indikācijas, kam attiecīgās zāles ir paredzētas, sastopamas tik reti, ka nevar gaidīt, lai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs sniegtu visaptverošus pierādījumus;

2) visaptverošu informāciju nevar sniegt līdz šim uzkrātās zinātniskās pieredzes dēļ;

3) šādas informācijas vākšana būtu pretrunā vispārpieņemtiem medicīnas ētikas principiem, reģistrāciju var piešķirt, ievērojot noteiktas īpašas saistības.

(2) Šajā gadījumā reģistrāciju piešķir, ievērojot šādus nosacījumus:

1) Valsts zāļu aģentūras noteiktajā laikā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs pabeidz noteikto pētījumu programmu, kuras rezultāti būs atkārtota ieguvumu un riska novērtējuma pamatā;

2) attiecīgās zāles drīkst pārdot tikai ar ārsta recepti, dažos gadījumos to var lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, ja nepieciešams, slimnīcā. Radiofarmaceitisku preparātu uzraudzību veic pilnvarota persona;

3) lietošanas instrukcija un medicīniskā informācija vērš ārsta uzmanību uz to, ka par attiecīgajām zālēm pieejamie dati vēl nav pietiekami.

53. Jaukti reģistrācijas pieprasījumi ir reģistrācijas pieprasījumu dokumentācija, ja 4. un 5.modulis sastāv no ziņojumiem par ierobežotu neklīnisko un klīnisko izpēti, ko veicis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs, kā arī no bibliogrāfiskām norādēm. Visi pārējie moduļi atbilst šī pielikuma A daļā aprakstītajai struktūrai. Valsts zāļu aģentūra akceptē reģistrācijas pieprasījuma formu, katru gadījumu izskatot atsevišķi.

C sadaļa
Specifiskas zāles

54. Šajā sadaļā noteiktas īpašas prasības attiecībā uz noteiktu zāļu īpašībām:

(1) Bioloģiskas izcelsmes zālēm (no cilvēka asinīm un plazmas iegūtas zāles un vakcīnas).

(2) Radiofarmaceitiskiem produktiem.

(3) Radiofarmaceitiskiem prekursoriem (prekursors - visi pārējie radionuklīdi, ko ražo citas vielas radioaktīvajai iezīmēšanai pirms tās lietošanas radioaktīvai iezīmēšanai).

(4) Homeopātiskām zālēm.

(5) Augu izcelsmes zālēm.

(6) Zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai.

55. No cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles. Neņemot vērā 3.moduļa nosacījumus, minēto zāļu dokumentācijas daļā "Informācija par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem" informāciju par izejvielām var aizstāt ar plazmas pamatdatni, kas ir apstiprināta, pamatojoties uz šādiem principiem:

(1) Šajā pielikumā:

1) plazmas pamatlieta ir no reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas atsevišķa dokumentācija, kurā sniegta detalizēta informācija par raksturīgajām pazīmēm cilvēka plazmai, kas kā izejviela un kā neapstrādāts materiāls izmantots apakšfrakciju un starpfrakciju palīgvielas(-u) un aktīvās(-o) vielas(-u) komponentu ražošanā un ir daļa no zālēm vai normatīvajos aktos noteiktajām medicīnas ierīcēm, kurās izmanto stabilus cilvēka asins vai cilvēka asins plazmas atvasinājumus;

2) katrs cilvēka plazmas frakcionēšanas un apstrādes centrs vai iestāde sagatavo un atjaunina plazmas pamatlietā minēto attiecīgās detalizētās informācijas kopumu;

3) plazmas pamatlietu Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūrā vai kompetentajā iestādē (Latvijā -Valsts zāļu aģentūrai) iesniedz reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks. Ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks nav plazmas pamatlietas turētājs, plazmas pamatlietu dara pieejamu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam vai reģistrācijas īpašniekam, lai varētu to iesniegt kompetentajai iestādei (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai). Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks uzņemas atbildību par zālēm;

4) Valsts zāļu aģentūra, kas novērtē reģistrācijas pieprasījumu, nepieņem lēmumu, līdz Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra izdod sertifikātu;

5) reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijā, kas attiecas uz komponentu, kurš iegūs no cilvēka plazmas, vienmēr atsaucas uz plazmas pamatlietu par plazmu, kas izmantota kā izejviela vai neapstrādāts materiāls.

(2) Saturs. Plazmas pamatlietā iekļauj šādu informāciju par plazmu, kas izmantota kā izejviela vai neapstrādāts materiāls:

1) plazmas izcelsme:

a) informācija par centriem vai iestādēm, kur savāc asinis un plazmu, iekļaujot arī datus par inspekcijām un apstiprinājumu, kā arī epidemioloģiskie dati par infekcijām, ko pārnēsā ar asinīm;

b) informācija par centriem vai iestādēm, kur veic donoru materiālu un plazmas fondu testēšanu, iekļaujot arī datus par inspekcijām un apstiprinājumu;

c) asins un plazmas donoru izvēles, kā arī izslēgšanas kritēriji;

d) izmantotā sistēma, kas nodrošina, ka var izsekot katra donora nodotā materiāla ceļu no asins un plazmas savākšanas līdz gatavajam produktam un otrādi;

2) plazmas kvalitāte un drošība:

a) atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijām;

b) asins un plazmas materiālu un fondu testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, arī informācija par testa metodēm un attiecībā uz plazmas fondu (validācijas dati par izmantotajiem testiem);

c) asins un plazmas savākšanai lietoto maisiņu tehniskais raksturojums, arī informācija par lietoto antikoagulanta šķīdumu;

d) plazmas glabāšanas un transportēšanas apstākļi;

e) veiktās inventarizācijas procedūras un/vai karantīnas periods;

f) plazmas fonda raksturojums;

3) izmantotā sistēma, kas nosaka no plazmas iegūto zāļu ražotāja, plazmas frakcionētāja un apstrādātāja, no vienas puses, un asins un plazmas savākšanas un testēšanas centru vai iestāžu, no otras puses, mijiedarbības nosacījumus un specifikācijas, par ko panākta vienošanās. Papildus tam plazmas pamatlietā iekļauj to zāļu sarakstu, uz kurām attiecas plazmas pamatlieta, neatkarīgi no tā, vai zāles ir reģistrētas vai arī atrodas reģistrācijas procesā (arī par zālēm saistībā ar labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskajā izpētē ar cilvēkiem paredzētajām zālēm).

(3) Novērtēšana un sertificēšana:

1) par vēl neatļautām zālēm reģistrācijas iesniedzējs kompetentajai iestādei (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai) iesniedz pilnīgu dokumentāciju un atsevišķu plazmas pamatlietu, ja tāda nav iesniegta;

2) plazmas pamatlietu zinātniski un tehniski novērtē Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, par plazmas pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Kopienas tiesību aktiem, kā arī novērtējuma ziņojumu. Izdotais sertifikāts ir derīgs visā Eiropas Kopienā;

3) plazmas pamatlietu atjaunina un katru gadu sertificē atkārtoti;

4) veiktās izmaiņas plazmas pamatlietas noteikumos novērtē atbilstoši procedūrai, kas noteikta Eiropas Komisijas 2003.gada 3.jūnija Regulā (EK) Nr. 1085/2003 par izmaiņu izskatīšanu cilvēkiem paredzētu zāļu un veterināro zāļu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas Regula, ar ko nosaka Kopienas procedūru tam, kā apstiprināt un pārraudzīt zāles, kuras paredzētas izmantošanai cilvēkiem un veterinārijā, un ar ko nodibina Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru (turpmāk - Komisijas regula Nr. 1085/2003);

5) Valsts zāļu aģentūra ņem vērā attiecīgo zāļu plazmas pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas;

6) ja plazmas pamatlieta attiecas tikai uz tām no asins un plazmas iegūtajām zālēm, kuru reģistrācija ir derīga tikai Latvijas Republikā, minētās plazmas pamatlietas zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Valsts zāļu aģentūra.

56. Vakcīnas. Ja izmanto vakcīnas antigēnu pamatlietas sistēmu attiecībā uz cilvēkiem paredzētām vakcīnām, neņemot vērā 3.moduļa nosacījumus, piemēro šādas prasības - vakcīnas reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijā, kas nav gripas vakcīna, iekļauj katra vakcīnas antigēna pamatlietu, kura ir minētās vakcīnas aktīvā viela:

(1) Principi:

1) vakcīnas antigēnu pamatlieta ir atsevišķa vakcīnas reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas daļa, kurā ir ietverta visa attiecīgā informācija par to aktīvo vielu bioloģiskajām, farmaceitiskajām un ķīmiskajām īpašībām, kas ir šo zāļu sastāvdaļa. Atsevišķā daļa var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām, kā arī uz kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs vai reģistrācijas īpašnieks;

2) vakcīna var saturēt vienu vai vairākus atšķirīgus vakcīnas antigēnus. Vakcīnā ir tikpat aktīvās(-o) vielas(-u), cik vakcīnas antigēna(-u);

3) kombinēta vakcīna satur vismaz divus atšķirīgus vakcīnas antigēnus, kas aizsargā no vienas vai vairākām infekcijas slimībām;

4) monovakcīna satur vienu vakcīnas antigēnu, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības.

(2) Saturs. Vakcīnas antigēnu pamatlietā ietver šādu informāciju no 3.moduļa attiecīgās daļas (aktīvā viela) par kvalitātes datiem, kā noteikts šī pielikuma A sadaļā. Attiecībā uz aktīvo vielu norāda:

1) vispārīgu informāciju, tajā skaitā atbilstība attiecīgajai(-ajām) Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām);

2) informāciju par aktīvās vielas ražošanu (ražošanas procesa apraksts, informācija par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, īpašiem pasākumiem saistībā ar TSE, iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējums, kā arī iekārtas un aprīkojums);

3) aktīvās vielas raksturojumu;

4) aktīvās vielas kvalitātes kontroli;

5) references standartus un materiālus;

6) aktīvās vielas iepakojumu un noslēgšanas sistēmu;

7) aktīvās vielas stabilitāti.

(3) Novērtēšanā un sertificēšanā ņem vērā, ka:

1) par vakcīnām, kas satur jaunu vakcīnas antigēnu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs kompetentai iestādei (Latvijā - Valsts zāļu aģentūrai) iesniedz pilnīgu reģistrācijas pieprasījuma dokumentāciju, iekļaujot visas vakcīnas antigēnu pamatlietas par katru atsevišķu vakcīnas antigēnu, kas ir jaunās vakcīnas daļa, ja šāda atsevišķa vakcīnas antigēna pamatlieta nav iesniegta. Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra veic visu vakcīnas antigēnu pamatlietu zinātnisko un tehnisko novērtējumu. Ja novērtējums ir pozitīvs, par katru vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Kopienas tiesību aktiem, kā arī sniedz novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visā Eiropas Kopienā;

2) minētie nosacījumi attiecas arī uz visām vakcīnām, kas sastāv no jaunas vakcīnas antigēnu kombinācijas, neatkarīgi no tā, vai viens vai vairāki vakcīnas antigēni ir Eiropas Kopienā jau atļautu vakcīnu daļa;

3) Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra zinātniski un tehniski novērtē satura izmaiņas, kas veiktas Eiropas Kopienā atļautas vakcīnas antigēnu pamatlietā saskaņā ar Komisijas regulā Nr. 1085/2003 noteikto procedūru. Ja novērtējums ir pozitīvs, Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra par vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas Kopienas tiesību aktiem. Izdotais sertifikāts ir derīgs visā Eiropas Kopienā;

4) ja vakcīnas antigēnu pamatlieta attiecas tikai uz vakcīnu, kam reģistrācija nav vai netiks piešķirta saskaņā ar Eiropas Kopienas procedūru, tad, neņemot vērā "1", "2" un "3" punktā minētos nosacījumus, ja atļautajā vakcīnā ietilpst vakcīnas antigēni, kas nav novērtēti saskaņā ar Eiropas Kopienas procedūru, minētās vakcīnas antigēnu pamatlietas un no tās izrietošo izmaiņu zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic Valsts zāļu aģentūra;

5) Valsts zāļu aģentūra ņem vērā attiecīgo zāļu vakcīnas antigēnu pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.

57. Radiofarmaceitisko produktu reģistrācijas pieprasījumiem, kuri pamatoti ar šo noteikumu 2.3. un 18.16.apakšpunktā minētajiem nosacījumiem, iesniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā iekļauj šādu īpašu informāciju:

(1) 3.modulis:

1) attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Radiofarmaceitisko komplektu ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko produktu. Vajadzīgās radionuklīda specifikācijas, ja nepieciešams, apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgo monogrāfiju vai speciālām monogrāfijām. Apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā. Apraksta arī radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru. Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas. Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus;

2) norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību;

3) izejvielas ietver apstarošanas mērķa materiālus;

4) sniedz apsvērumus par ķīmisko, kā arī radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu;

5) apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti;

6) attiecībā uz ģeneratoriem norāda informāciju par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem. Attiecībā uz ģeratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu ģeneratora sistēmas komponentu testiem;

7) prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un, ja nepieciešams, laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu;

8) attiecībā uz komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbības testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstošas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā;

9) sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, radionuklīdu komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko produktu vairāku devu stabilitāti lietošanas laikā.

(2) 4.modulis. Toksicitāti vēlams saistīt ar radiācijas devu. Diagnozē ir radiofarmaceitisko produktu lietošanas sekas, terapijā tā ir vēlamā īpašība. Radiofarmaceitisko preparātu drošības un efektivitātes novērtējumā pievēršas prasībām attiecībā uz zālēm un radiācijas dozimetrijas aspektiem. Dokumentē radiācijas iedarbību uz orgāniem un audiem. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.

(3) 5.modulis. Ja nepieciešams, sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas citādi pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.

58. Attiecībā uz radiofarmaceitiskiem prekursoriem radioaktīvai iezīmēšanai, ja tikai radioaktīvajai iezīmēšanai paredzēta prekursora galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju (t.i., par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi), sniedz arī attiecīgo informāciju par arodapdraudējumu - radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi. Minētajā gadījumā norāda šādu informāciju:

(1) 3.moduļa noteikumi atbilstoši šī pielikuma 57.punkta pirmās daļas nosacījumiem attiecas uz radiofarmaceitisko prekursoru reģistrāciju.

(2) 4.modulis sniedz pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamata rīkoties citādi. Minētajā gadījumā mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem. Sniedz informāciju par attiecīgā "aukstā" nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.

(3) 5.modulis. Prekursora klīniskās izpētes rezultātā iegūtā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai. Sniedz informāciju, kas pierāda radiofarmaceitiskā prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.

59. Šajā iedaļā ietverti īpaši noteikumi par 3. un 4.moduļa piemērošanu homeopātiskajām zālēm:

(1) 3.moduļa noteikumi attiecas uz saskaņā ar šo noteikumu 21.punktu iesniegtajiem dokumentiem homeopātisko zāļu vienkāršotajai reģistrācijas procedūrai, kā arī uz dokumentiem citu homeopātisko zāļu reģistrācijai ar turpmākām izmaiņām:

1) terminoloģijā. Reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijā aprakstītais homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā saskan ar Eiropas Farmakopejā lietoto nosaukumu latīņu valodā vai, ja tur tāda nav, - dalībvalsts oficiālajā farmakopejā. Ja nepieciešams, sniedz katrā dalībvalstī izmantoto(-os) tradicionālo(-os) nosaukumu(-us);

2) izejmateriālu kontrolē:

a) kopā ar reģistrācijas pieprasījumu iesniegtos datus un dokumentus par izejvielām (par visiem materiāliem, tajā skaitā par neapstrādātiem materiāliem un starpsavienojumiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs) papildina ar datiem par homeopātisko izejvielu;

b) vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Pēc iespējas nosaka iekļaujamo galīgo atšķaidījumu, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Pilnībā apraksta zāļu ražošanas procesu no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam;

c) ja ir iekļauti atšķaidījumi, atšķaidīšanu veic saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav, - dalībvalsts oficiālajā farmakopejā;

3) gatavo zāļu kontroles testos:

a) vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm. Jebkuru izņēmumu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs pienācīgi pamato;

b) identificē un nosaka visus toksikoloģiski nozīmīgos komponentus. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama (piemēram, atšķaidījuma pakāpes dēļ), kvalitāti pierāda ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju;

4) stabilitātes testi pierāda gatavo zāļu stabilitāti. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz atšķaidījumiem, kā arī uz saberzto masu, ko no tām iegūst. Ja aktīvās vielas identifikācija vai noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, var ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.

(2) 4.moduļa nosacījumi attiecas uz šo noteikumu 3.punktā minēto homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām. Trūkstošo informāciju pamato (piemēram, pamato, kādēļ drošības līmeņa pierādījums ir pieņemams, ja nav dažu pētījumu).

60. Attiecībā uz augu izcelsmes zālēm zāļu reģistrācijas pieprasījumos sniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā iekļauj šādas konkrētas ziņas:

60.1. 3.moduļa nosacījumi, tajā skaitā atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām), attiecas uz augu izcelsmes zāļu reģistrāciju. Ņem vērā uzkrāto zinātnisko pieredzi laikā, kad iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

60.2. izskata augu izcelsmes zāļu specifiskus aspektus:

(1) Augu izcelsmes vielas un augu izcelsmes preparāti:

1) sadaļā "termini" augu izcelsmes vielas un preparāti ir pielīdzināti terminiem, kas definēti Eiropas Farmakopejā;

2) attiecībā uz augu izcelsmes vielas nomenklatūru norāda auga binominālo zinātnisko nosaukumu (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (attiecīgā gadījumā), augu daļas, augu izcelsmes vielas definīciju, citus nosaukumus (citās farmakopejās minētos sinonīmus) un laboratorijas kodu;

3) attiecībā uz augu izcelsmes preparāta nomenklatūru norāda auga binominālo zinātnisko nosaukumu (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (attiecīgā gadījumā), augu daļas, augu izcelsmes preparāta definīciju, augu izcelsmes vielas attiecību pret augu izcelsmes preparātu, ekstrakcijas šķīdinātāju(-us), citus nosaukumus (citās farmakopejās minētos sinonīmus) un laboratorijas kodu;

4) lai dokumentētu augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) struktūru, norāda fizikālo formu, to komponentu aprakstu, kuru terapeitiskā iedarbība ir zināma, vai marķieru (molekulformula, relatīvā molekulmasa, struktūrformula, arī relatīvā un absolūtā stereoķīmija, molekulformula un relatīvā molekulmasa) aprakstu, kā arī cita(-u) komponenta(-u) aprakstu;

5) lai dokumentētu sadaļu par augu izcelsmes vielas ražotāju, sniedz visu piegādātāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu paredzēto augu izcelsmes vielas ražošanā, savākšanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumu, adresi un atbildību;

6) lai dokumentētu sadaļu par augu izcelsmes preparāta ražotāju, sniedz visu ražotāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu paredzēto augu izcelsmes preparāta ražošanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumu, adresi un atbildību;

7) attiecībā uz augu izcelsmes vielas ražošanas procesa un procesa vadības aprakstu sniedz informāciju, lai pienācīgi aprakstītu augu ražošanu un augu savākšanu, arī ārstniecības augu ģeogrāfisko izcelsmi un audzēšanas, novākšanas, kaltēšanas un glabāšanas apstākļus;

8) attiecībā uz augu izcelsmes preparāta ražošanas procesa un procesa kontroles aprakstu sniedz informāciju, kas pienācīgi apraksta augu izcelsmes preparāta ražošanas procesu (arī apstrādes, šķīdinātāju un reaģentu, attīrīšanas posmu un standartizācijas aprakstus);

9) attiecībā uz ražošanas procesa uzlabošanu sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) apstrādi, ņemot vērā lietošanu un paredzēto lietošanas veidu. Ja nepieciešams, salīdzina augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) fitoķīmisko sastāvu (kas izmantots bibliogrāfiskajos datos) ar augu izcelsmes vielu(-ām) un augu izcelsmes preparātu(-iem), kas kā aktīvā(-ās) viela(-as) ietilpst augu izcelsmes zālēs, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums;

10) attiecībā uz augu izcelsmes vielas struktūras un citu raksturlielumu izskaidrojumu, ja nepieciešams, sniedz informāciju par botānisko, makroskopisko, mikroskopisko, fitoķīmisko raksturojumu un bioloģisko aktivitāti;

11) attiecībā uz augu izcelsmes preparāta struktūras un citu raksturlielumu izskaidrojumu, ja nepieciešams, sniedz informāciju par fitoķīmisko un fizikālķīmisko raksturojumu un bioloģisko aktivitāti;

12) ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikācijas;

13) ja nepieciešams, norāda augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) analītiskās procedūras;

14) attiecībā uz analītisko procedūru validāciju sniedz informāciju par analītisko validāciju, iekļaujot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantoto analītisko procedūru eksperimentālos datus;

15) attiecībā uz sēriju analīzi sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sēriju un sēriju analīžu rezultātu aprakstu (arī par farmakopejā iekļautajām vielām);

16) ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikāciju pamatojumu;

17) ja nepieciešams, sniedz informāciju par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantotajiem references standartiem vai materiāliem;

18) ja augu izcelsmes viela vai augu izcelsmes preparāts ir iekļauts monogrāfijā, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var pieprasīt Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izdotu atbilstības sertifikātu.

(2) Attiecībā uz zāļu formas izstrādi sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes zāļu izstrādi, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu. Ja nepieciešams, salīdzina produktu fitoķīmisko sastāvu (kas izmantots bibliogrāfiskajos datos) ar augu izcelsmes zālēm, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums.

61. Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai:

(1) Zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai piemēro Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulas (EK) Nr. 141/2000 nosacījumus par medikamentiem reti sastopamu slimību ārstēšanai vai šī pielikuma 53.punkta vispārīgos noteikumus. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos pamato iemeslus, kādēļ nav iespējams sniegt pilnīgu informāciju, un pamato attiecīgo zāļu reti sastopamu slimību ārstēšanai ieguvumu un riska attiecību.

(2) Ja tādas reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs neņem vērā šo noteikumu 19.2.apakšpunkta un šī pielikuma 48.punkta nosacījumus saskaņā ar Farmācijas likuma 10.panta 7.punktā nosacījumiem zālēm, ko piegādā, izpildot bona fide pasūtījumu (pasūtījuma izdarīšana nav veicināta), un kas izgatavotas saskaņā ar pilnvarota veselības aprūpes speciālista specifikācijām un ir paredzētas lietošanai konkrētiem pacientiem, viņam uzņemoties tiešu personisku atbildību, sistemātisko un dokumentēto attiecīgās vielas lietošanu var attiecināt uz minētās vielas lietošanu.

D sadaļa
Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāles

62. Šajā sadaļā noteiktas prasības uzlabotas terapeitiskās iedarbības zālēm:

(1) Gēnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles:

1) gēnu terapijas zāļu dažādība;

2) īpašas prasības attiecībā uz 3.moduli.

(2) Somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles.

(3) Īpašas prasības gēnu terapijas un šūnu terapijas (cilvēka un ksenogēnu) zālēm saistībā ar 4. un 5.moduli:

1) 4.modulis;

2) 5.modulis:

a) farmakoloģijas un efektivitātes pētījumi ar cilvēkiem;

b) drošība.

(4) Īpašas prasības ksenotransplantācijas zālēm.

63. Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāles iegūst ražošanas procesos, kur par aktīvajām vielām vai aktīvo vielu daļu izmanto galvenokārt dažādas gēnu pārneses ceļā radītas biomolekulas, kā arī bioloģiski uzlabotas terapeitiski pārveidotas šūnas. Šādām zālēm reģistrācijas pieprasījuma dokumentācijas noformējums atbilst šī pielikuma A sadaļas prasībām. Piemēro 1., 2., 3., 4. un 5.moduli. Attiecībā uz ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē uzmanību pievērš ģenētiski modificēto organismu noturībai recipientā un arī ģenētiski modificēto organismu replikācijai, kā arī pārveidojumiem, tos izplatot vidē. Informāciju par vides risku atspoguļo 1.moduļa pielikumā.

64. Gēnu terapijas zāles (cilvēku un ksenogēnas) šīs sadaļas izpratnē ir produkts, kas iegūts no tāda ražošanas procesu kopuma, kuru mērķis ir pārnest profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku gēnu (nukleīnskābes daļu) uz cilvēka vai uz dzīvnieka šūnām in vivo vai ex vivo, kā arī tā izpausme in vivo. Gēnu pārnese ir ekspresijas sistēma, kas ietilpst pārneses sistēmā, ko pazīst kā vektoru, kas var būt vai nebūt vīrusu izcelsmes. Vektors var būt iekļauts arī cilvēka vai dzīvnieka šūnā.

65. Gēnu terapijas zāles ir:

(1) Zāles, kuru pamatā ir alogēnas vai ksenogēnas šūnas. Vektors pirms pārneses uz saimniekšūnām ir gatavs un tiek glabāts. Šūnas ir iegūtas iepriekš un var tikt apstrādātas kā šūnu banka (bankas kolekcijas vai banka, kas izveidota no cilmes šūnām) ar ierobežotu dzīvotspēju. Šūnas, kas ģenētiski modificētas ar vektoru, ir aktīvā viela. Gatavo zāļu iegūšanai var veikt papildu darbības. Pēc būtības tādas zāles ir paredzēts lietot noteiktam skaitam pacientu.

(2) Zāles, kurās izmantotas autologas cilvēka šūnas. Aktīvā viela ir gatavs vektoru kopums, kas pirms pārneses uz autologām šūnām tiek glabāts. Lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības. Šīs zāles gatavo no konkrēta pacienta iegūtām šūnām. Vēlāk šūnas tiek ģenētiski modificētas, izmantojot gatavu vektoru, kas satur attiecīgo gēnu, kurš iepriekš sagatavots un veido aktīvo vielu. Preparātu injicē, un tas ir paredzēts vienam pacientam. Visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas līdz injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci.

(3) Gatava vektoru lietošana ar iespraustu (profilaktisku, diagnostisku vai terapeitisku) ģenētisko materiālu. Aktīvā viela ir gatavu vektora kopums. Lai iegūtu gatavās zāles, var veikt papildu darbības. Šāda veida zāles ir paredzētas lietošanai vairākiem pacientiem. Ģenētiskā materiāla pārnesi var veikt, gatavo vektoru tieši injicējot recipientiem.

66. Īpašas prasības attiecībā uz 3.moduli gēnu terapijas zālēm:

(1) Gēnu terapijas zāles ir šādas:

1) kailā nukleīnskābe;

2) kompleksā nukleīnskābe vai vektori, kas nav vīrusu vektori;

3) vīrusu vektori;

4) ģenētiski modificētas šūnas.

(2) Attiecībā uz citām zālēm izšķir trīs galvenos ražošanas procesa faktorus:

1) izejvielas - materiāli, no kā ražo aktīvo vielu (piemēram, attiecīgais gēns, ekspresijas plazmīdas, šūnu un vīrusu bankas vai vektori, kas nav vīrusu vektori);

2) aktīvā viela - rekombinantais vektors, vīruss, kailās vai kompleksās plazmīdas, vīrusus ražojošās šūnas, in vitro ģenētiski modificētas šūnas;

3) gatavās zāles - aktīvā viela galīgajā tiešajā iepakojumā izmantošanai medicīnā. Atkarībā no gēnu terapijas zāļu veida, lietošanas veida un nosacījumiem var būt nepieciešama pacienta šūnu ārstēšana ex vivo (skatīt 65.panta otro daļu).

(3) Īpašu uzmanību pievērš šādiem jautājumiem:

1) sniedz informāciju par gēnu terapijas zāļu attiecīgajiem rādītājiem, tajā skaitā par to izpausmi mērķa šūnu populācijā. Sniedz informāciju par kodētu gēnu secības avotu, uzbūvi, raksturojumu un verifikāciju, tajā skaitā par tās viengabalainību un stabilitāti. Papildus terapeitiskajam gēnam norāda arī citu gēnu pilnīgu secību, regulētājelementus un vektora pamatuzbūvi;

2) sniedz informāciju par tā vektora raksturojumu, kas izmantots gēna pārnesei un uzņemšanai. Iekļauj tā fizikālķīmisko, bioloģisko un imunoloģisko raksturojumu. Par zālēm, kam gēnu pārnesei izmanto mikroorganismu (piemēram, baktērijas vai vīrusus (bioloģiskā gēnu pārnese)), sniedz datus par vecāku celma patoģenēzi un par tā tropismu uz īpašiem audiem un šūnu tipiem, kā arī mijiedarbības šūnu atkarību no cikla. Par zālēm, kam gēnu pārnesei neizmanto bioloģiskus līdzekļus, norāda atsevišķu komponentu un to kombināciju fizikālķīmiskās īpašības;

3) šūnu banku vai sējmateriāla sērijas izveidošanas principus un raksturojumu pēc vajadzības attiecina uz gēnu terapijas zālēm;

4) norāda rekombinantā vektora saimniekšūnu avotu. Dokumentē cilvēka raksturojumu (piemēram, vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko un vīrusu analīžu rezultātus, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti). Par dzīvnieku izcelsmes šūnām norāda detalizētu informāciju šādos jautājumos:

a) dzīvnieku izcelsmes noteikšana;

b) lopkopība un aprūpe;

c) transgēnie dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto gēnu īpašības);

d) pasākumi izcelsmes (donoru) dzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;

e) testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;

f) aprīkojums;

g) izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole;

5) dokumentē šūnu savākšanas metožu aprakstu, atrašanās vietu, audu veidu, apstrādes procesu, transportēšanu, glabāšanu un izsekojamību, kā arī savākšanas procesa laikā veiktās pārbaudes;

6) vīrusu drošības novērtējums, kā arī produktu izsekojamība no donora līdz gatavajām zālēm ir būtiska iesniedzamās dokumentācijas daļa (piemēram, jāizslēdz replicēties spējīgu vīrusu klātbūtne replicēties nespējīgu vīrusu vektoru bankās).

67. Somatisko šūnu terapijas zāles (cilvēku un ksenogēnu) ir autologas (no paša pacienta), alogēnas (no cita cilvēka) vai ksenogēnas (no dzīvniekiem) somatiskas dzīvas šūnas, ko izmanto cilvēkiem un kuru bioloģiskais raksturojums ir būtiski mainīts, ar tām manipulējot, lai gūtu terapeitisku, diagnostisku vai profilaktisku iedarbību ar metaboliskiem, farmakoloģiskiem vai imunoloģiskiem līdzekļiem. Šajā manipulācijā iekļauta autologo šūnu populāciju paplašināšana vai aktivizēšana ex vivo (piemēram, adoptīvā imūnterapija), ar medicīnas ierīcēm saistītu alogēno vai ksenogēno šūnu lietošana ex vivo vai in vivo (piemēram, mikrokapsulas, kompleksās matricas, kas bioloģiski noārdās vai nenoārdās). Īpašas prasības šūnu terapijas zālēm attiecībā uz 3.moduli:

67.1. somatisko šūnu terapijas zāles ir šādas:

(1) Šūnas, ar ko manipulē, lai kvalitatīvi vai kvantitatīvi pārveidotu to imunoloģiskās, metaboliskās vai citas funkcionālās īpašības.

(2) Šūnas, ko šķiro, atlasa un ar ko manipulē, lai vēlāk ražošanas procesā iegūtu gatavās zāles.

(3) Šūnas, ar ko manipulē un ko kombinē ar bezšūnu komponentiem (piemēram, bioloģiskās vai inertās matricas vai medicīnas ierīces), un kas parāda vielas paredzēto darbību gatavajās zālēs.

(4) Autologo šūnu atvasinājumi, kas īpašu kultūru apstākļos izpaužas in vitro.

(5) Šūnas, kas ir ģenētiski modificētas vai ar ko izdarītas citādas manipulācijas, lai tām izpaustos iepriekš neizpaudušās homoloģiskas vai nehomoloģiskas funkcionālās īpašības.

67.2. visu ražošanas procesu no šūnu savākšanas (autologa situācija) līdz pat injicēšanai pacientam uzskata par vienu intervenci;

67.3. citām zālēm nosaka šādus trīs ražošanas procesa elementus:

(1) Izejvielas - vielas, no kā ražo aktīvo vielu (orgāni, audi, ķermeņa šķidrumi vai šūnas).

(2) Aktīvā viela - šūnas, ar ko izdarītas manipulācijas, šūnu lizāti, augoša šūnu kultūra un šūnas, ko izmanto kopā ar inertām matricām vai medicīnas ierīcēm.

(3) Gatavās zāles - aktīvā viela tās galīgajā tiešajā iepakojumā izmantošanai medicīnā:

1) vispārīga informācija par aktīvo(-ajām) vielu(-ām). Šūnu terapijas zāļu aktīvās vielas sastāv no šūnām, kas pēc pārstrādāšanās in vitro uzrāda profilaktiskas, diagnostiskas vai terapeitiskas īpašības, kas atšķiras no sākotnējām fizioloģiskajām vai bioloģiskajām īpašībām. Šajā sadaļā apraksta attiecīgo šūnu un kultūru veidu. Dokumentē audus, orgānus vai bioloģiskos šķidrumus, no kā šūnas iegūtas, kā arī donoru materiālu autologās, alogēnās vai ksenogēnās īpašības un to ģeogrāfisko izcelsmi. Detalizēti apraksta šūnu savākšanu, paraugu atlasi un glabāšanu pirms turpmākas apstrādes. Attiecībā uz alogēnajām šūnām īpašu uzmanību pievērš pirmajiem procesa posmiem, kuros ietilpst donoru atlase. Norāda veikto manipulāciju veidu, par aktīvo vielu izmantoto šūnu fizioloģisko funkciju;

2) informācija par aktīvās(-o) vielas(-u) izejmateriāliem (cilvēka un dzīvnieku somatiskās (ksenogēnās) šūnas).

68. Šī pielikuma 67.punktā minētās cilvēka somatiskās šūnu terapijas zāles gatavo no noteikta skaita dzīvotspējīgu šūnu (šūnu fonds), ko iegūst ražošanas procesā, kas sākas no cilvēka iegūtu orgānu vai audu līmenī, vai noteiktas šūnu bankas sistēmas līmenī, kur šūnu fonda pamatā ir nepārtrauktas šūnu līnijas. Šajā nodaļā aktīvā viela ir cilvēka šūnu kultūras fonds, bet gatavās zāles ir cilvēka šūnu kultūras fonds, kas sagatavots paredzētajai lietošanai medicīnā. Pilnībā dokumentē izejvielas un visus ražošanas procesa posmus, kā arī vīrusu drošības aspektus:

(1) Cilvēka izcelsmes orgāni, audi, ķermeņa šķidrumi un šūnas. Dokumentē cilvēka avota raksturojumu, piemēram, vecumu, dzimumu, mikrobioloģisko stāvokli, izslēgšanas kritērijus un izcelsmes valsti. Dokumentē paraugu atlases aprakstu, vietu, veidu, apstrādes procesu, fondus, transportēšanu, glabāšanu un izsekojamību, kā arī veiktās atlasīto paraugu pārbaudes.

(2) Šūnu banku sistēmas. Attiecīgās šajā pielikumā aprakstītās prasības attiecina uz šūnu banku sistēmas sagatavošanu un kvalitātes kontroli. Tas var attiekties uz alogēnajām vai ksenogēnajām šūnām.

(3) Palīgmateriāli vai medicīnas palīgierīces. Sniedz informāciju par visu neapstrādāto materiālu izmantošanu (piemēram, citokīniem, augšanas faktoriem, barotnēm) vai par iespējamiem palīgproduktiem un medicīnas ierīcēm (piemēram, šūnu šķirošanas ierīcēm, bioloģiski saderīgiem polimēriem, matricām, šķiedrām, pērlītēm un to bioloģisko saderību, funkcionalitāti, kā arī par infekcijas izraisītāju risku).

69. Par šī pielikuma 67.punktā minētām dzīvnieku somatiskām šūnām (ksenogēnās) sniedz šādu detalizētu informāciju:

(1) Dzīvnieku izcelsmes noteikšana.

(2) Lopkopība un aprūpe.

(3) Ģenētiski modificēti dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izņemto gēnu īpašības).

(4) Pasākumi izcelsmes, kā arī donoru dzīvnieku infekciju novēršanai un pārraudzībai.

(5) Testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tajā skaitā par vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem (arī endogēnajiem retrovīrusiem).

(6) Aprīkojums.

(7) Šūnu banku sistēmas.

(8) Izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole.

70. Par šo noteikumu 68.punktā minētajām zālēm sniedz šādu informāciju:

(1) Aktīvās(-o) vielas(-u) un gatavā produkta ražošanas process. Dokumentē dažādos ražošanas procesa posmus (piemēram, orgānu (audu) disociāciju, attiecīgo šūnu populācijas atlasi, in vitro šūnu kultūru, šūnu transformāciju ar fizikālķīmiskiem aģentiem vai gēnu pārnesi).

(2) Aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojumā sniedz informāciju par attiecīgo šūnu populācijas identitāti (izcelsmes šūnas, saistītā citoģenētika, morfoloģiskā analīze), tīrību (nejaušas mikrobu vielas un šūnu piemaisījumi), potenci (noteikta bioloģiskā aktivitāte) un atbilstību (karioloģijas un tumoroģenēzes testi) paredzētajai lietošanai medicīnā.

(3) Gatavo zāļu farmaceitiskā izstrāde. Papildus izmantotajai īpašajai lietošanas metodei (intravenozā infūzija, lokālā injekcija, transplantācijas ķirurģija) sniedz informāciju arī par iespējamo medicīnas palīgierīču izmantošanu (bioloģiski saderīgi polimēri, matricas, šķiedras, pērlītes) un to bioloģisko saderību un izturību.

(4) Izsekojamība. Sniedz detalizēti izstrādātu shēmu, kas nodrošina produktu izsekojamību no donora līdz gatavajām zālēm.

71. Īpašas prasības gēnu terapijas un šūnu terapijas (cilvēku un ksenogēnu) zālēm saistībā ar:

71.1. 4.moduli:

(1) Ir zināms, ka 4.modulī noteiktās prasības par zāļu neklīnisko pārbaudi ne vienmēr ir piemērotas attiecībā uz gēnu un somatisko šūnu terapijas zālēm to unikālās un daudzveidīgās struktūras un bioloģisko īpašību dēļ, tai skaitā sugu izteiktā specifiskuma, subjektu specifiskuma, imunoloģiso barjeru un atšķirīgo plejotropisko atbilžu dēļ.

(2) Motīvus, kas pamato neklīnisko izstrādi, un kritērijus, kas izmantoti attiecīgu sugu un modeļu izvēlei, apraksta 2.modulī.

(3) Var noteikt vai izstrādāt jaunus izpētes modeļus dzīvniekiem, lai zāļu pētījumos in vivo par darbību cilvēka organismā palīdzētu ekstrapolēt īpašus datus funkcionāliem mērķa raksturlielumiem un toksicitātei. Sniedz zinātnisko pamatojumu attiecībā uz šo slimības modeļu izmantošanu dzīvniekiem, lai pamatotu koncepcijas par efektivitāti drošību un ticamību.

71.2. 5.moduli:

(1) Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāļu efektivitāti pierāda, kā noteikts 5.modulī. Dažām zālēm un dažām terapeitiskajām indikācijām var būt neiespējami veikt parasto klīnisko izpēti. Atkāpes no spēkā esošajām pamatnostādnēm pamato 2.modulī. Zāļu klīniskajai izstrādei ir dažas īpašas pazīmes, jo aktīvajām vielām ir komplicētas un labilas īpašības. Nepieciešami papildu apsvērumi par šūnu dzīvotspēju, proliferāciju, migrāciju un diferenciāciju (somatisko šūnu terapija), par īpašajiem klīniskajiem apstākļiem, kādos zāles lieto, vai par gēnu ekspresijas darbības īpašo veidu (somatisko gēnu terapija). Zāļu reģistrācijas pieprasījumā norāda ar minētajiem produktiem saistītos riskus, ko var radīt iespējami infekcijas izraisītāju piemaisījumi. Īpašu uzmanību pievērš izstrādes agrīnajiem posmiem, tajā skaitā donoru izvēlei šūnu terapijas zālēm, visai terapeitiskajai intervencei kopumā, zāļu pareizai apstrādei un lietošanai. Reģistrācijas pieprasījums 5.modulī iekļauj attiecīgos datus par pasākumiem, ko veic, lai uzraudzītu un kontrolētu dzīvo šūnu funkciju un attīstību recipientā, lai novērstu infekcijas izraisītāju pārnešanu uz recipientu un lai līdz minimumam samazinātu iespējamo risku sabiedrības veselībai:

1) farmakoloģijas un efektivitātes pētījumi ar cilvēkiem:

a) par farmakoloģijas pētījumiem ar cilvēkiem sniedz informāciju par paredzēto darbības veidu un paredzēto efektivitāti saskaņā ar pamatotiem mērķa raksturlielumiem, biosadalījumu, atbilstošu devu, grafiku un lietošanas paņēmieniem vai lietošanas veidu, kāds vēlams efektivitātes pētījumos;

b) farmakokinētikas pētījumi var būt nebūtiski attiecībā uz dažām uzlabotas terapeitiskās iedarbības zālēm, ja pētījumi ar veseliem brīvprātīgajiem nav iespējami un noteikt devu un kinētiku klīniskajos pētījumos ir grūti. Pēta produkta izplatīšanos un darbību in vivo, tajā skaitā šūnu proliferāciju un darbību ilgā laikā, kā arī gēnu preparāta apmēru, izplatīšanos un vēlamās gēnu ekspresijas ilgumu. Veic un vajadzības gadījuma izstrādā atbilstošus testus, lai izsekotu šūnu preparātu vai šūnu, kas cilvēka ķermenī izpauž vēlamo gēnu, kā arī lai uzraudzītu lietoto vai transficēto šūnu darbību;

c) uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāļu efektivitātes un drošības novērtējumā iekļauj terapeitiskās procedūras aprakstu un novērtējumu kopumā īpašiem lietošanas veidiem (piemēram, šūnu transfekcija ex vivo, in vitro manipulācijas vai intervences metodes), kā arī iespējamo saistīto režīmu pārbaudes (tajā skaitā imunitāti vājinoša, pretvīrusu, citotoksiskā apstrāde);

d) procedūru testē klīniskajā izpētē un apraksta zāļu aprakstā;

2) drošība:

a) izskata drošības jautājumus, kas saistīti ar imūnreakciju uz zālēm vai uz izpaustajiem proteīniem, imūno atgrūšanu, imūndepresiju un imūnizolācijas mehānismu iedalījumu;

b) dažas uzlabotas gēnu terapijas zāles un somatisko šūnu terapijas zāles (piemēram, ksenogēno šūnu terapijas un dažas gēnu pārneses zāles) var saturēt daļiņas, kas spēj replicēties, un/vai infekcijas izraisītājus. Novēro, vai pacientam neattīstās iespējamas infekcijas, kā arī patoloģiskas komplikācijas pirmsatļaujas, kā arī pēcatļaujas posmā. Ja nepieciešams, minēto uzraudzību attiecina arī uz cilvēkiem, kam ir saskare ar pacientu, kā arī uz veselības aprūpes darbiniekiem;

c) ja lieto dažas somatisko šūnu terapijas zāles un dažas gēnu pārneses zāles, pilnībā nevar izslēgt iespējami transmisīvu vielu piemaisījumu risku, bet ar 3.modulī aprakstītajiem attiecīgajiem pasākumiem risku var mazināt;

d) ražošanas procesā iekļautos pasākumus papildina ar testēšanas metodēm, kvalitātes kontroles procesiem un atbilstošām uzraudzības metodēm, kas jāapraksta 5.modulī;

e) dažu uzlabotu somatisko šūnu terapijas zāļu lietošana uz laiku vai pastāvīgi var būt atļaujama tikai iestādēs, kurās ir dokumentēta ekspertīze un iekārtas, kas nodrošina īpašu pacientu drošības uzraudzību. Līdzīga pieeja iespējama noteiktām gēnu terapijas zālēm, ko saista ar tādu infekcijas izraisītāju iespējamo risku, kas spēj replicēties;

f) attiecīgā gadījumā reģistrācijas pieprasījumā aplūko un pievērš uzmanību arī ilgstošas uzraudzības aspektiem par vēlīnu komplikāciju attīstību;

g) attiecīgā gadījumā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz detalizēti izstrādātu riska pārvaldības plānu, iekļaujot klīniskos un laboratorijas datus par pacientu, potenciālos epidemioloģiskos datus un, ja tas ir būtiski, - datus no donora un recipienta audu paraugu arhīviem. Šāda sistēma ir nepieciešama, lai nodrošinātu zāļu izsekojamību un ātru reakciju uz šaubīgiem nevēlamiem notikumiem.

72. Īpašas prasības ksenotransplantācijas zālēm (ksenotransplantācija ir procedūra, kas ietver no dzīvniekiem iegūtu dzīvu audu vai orgānu, vai ar dzīvām dzīvnieka šūnām, audiem vai orgāniem ex vivo saskarē bijušu cilvēka organisma šķidrumu, šūnu, audu vai orgānu transplantāciju, implantāciju vai infūziju recipientam cilvēkam) un to izejvielām. Sniedz detalizētu informāciju par šādiem jautājumiem:

1) dzīvnieku izcelsmes noteikšana;

2) lopkopība un aprūpe;

3) ģenētiski modificēti dzīvnieki (izveidošanas metodes, transgēno šūnu raksturojums, iesprausto vai izņemto gēnu īpašības);

4) pasākumi izcelsmes donordzīvnieku infekciju novēršanai un uzraudzībai;

5) testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem;

6) aprīkojums;

7) izejvielu un neapstrādāto materiālu kontrole;

8) izsekojamība."

 

"3.pielikums
Ministru kabineta
2000.gada 31.oktobra
noteikumiem Nr.381

Reģistrācijas apliecības satura paplašināšana

Izmaiņas reģistrācijas dokumentācijā, par ko reģistrācijas īpašnieks iesniedz iesniegumu reģistrācijas apliecības satura paplašināšanai, ir šādas:

1. Izmaiņas, kas saistītas ar aktīvo(-ajām) vielu(-ām):

1.1. aktīvās(-o) vielas(-u) aizstāšana ar citu sāls vai estera kompleksu vai to atvasinājumu (ar to pašu ārstniecisko sastāvdaļu), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.2. aktīvās vielas aizstāšana ar citu izomēru vai citu izomēru maisījumu, maisījuma aizstāšana ar izolētu izomēru (piemēram, racemātu aizstāj ar vienu enantiomēru), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.3. bioloģiska vielas vai biotehnoloģiska produkta aizstāšana ar vielu, kuras molekulai ir mazliet citāda struktūra. Vektora pārveidošana, kuru izmanto antigēna, kā arī izejmateriāla izgatavošanā (arī jauna izejas (galveno) šūnu banka no cita avota), ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras;

1.4. jauns ligands vai savienojuma mehānisms radiofarmaceitiskam preparātam;

1.5. izmaiņas ekstrakcijas šķīdinātāja vai augu izcelsmes zāļu augu attiecībā, ja iedarbīguma, kā arī drošības raksturlielumi būtiski neatšķiras.

2. Izmaiņas stiprumā, zāļu formā vai lietošanas veidā:

2.1. biopieejamības izmaiņas;

2.2. izmaiņas farmakokinētikā (piemēram, atbrīvošanās ātruma pakāpē);

2.3. izmaiņas vai jauna stipruma, kā arī iedarbības pievienošana;

2.4. izmaiņas vai jaunas zāļu formas pievienošana;

2.5. lietošanas veida izmaiņas vai jauna veida pievienošana. Ja zāles ievada parenterāli, norāda ievadīšanas veidu (piemēram, intraarteriālais, intravenozais, intramuskulārais, zemādas)."

 

"4.pielikums
Ministru kabineta
2000.gada 31.oktobra
noteikumiem Nr.381

Nelielas IA un IB tipa izmaiņas

"

"5.pielikums
Ministru kabineta
2000.gada 31.oktobra
noteikumiem Nr.381

".

Ministru prezidents I.Emsis

Veselības ministrs R.Muciņš